Filme Molecular Captura Reparo De DNA Do Início Ao Fim

Por Philip Ball | Chemistry World

01.Dezembro.2023

Uma equipe internacional de pesquisadores usou cristalografia ultrarrápida com resolução temporal para acompanhar o progresso do reparo do DNA por uma enzima fotolíase. O trabalho é “a primeira caracterização estrutural de um ciclo completo de reação enzimática”, diz Manuel Maestre-Reyna, que liderou a pesquisa.

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Embora muitas das fases deste processo já tenham sido estudadas antes, a nova investigação vai significativamente mais longe “ao visualizar a coreografia tanto do substrato como da enzima”, diz o biólogo molecular Aziz Sancar, da Faculdade de Medicina da Universidade da Carolina do Norte, que foi laureado com o Prêmio Nobel de Química de 2015 por seu trabalho em estudos mecanísticos de reparo de DNA. Em particular, o estudo superou o desafio de capturar eventos que ocorrem em escalas de tempo muito diferentes para mapear cada etapa enzimática do processo.

Sancar chama isso de “trabalho notável, ultrapassando os limites da cristalogra com resolução temporal”.

▪️ ‘As enzimas são lentas’

As fotolíases reparam danos no DNA causados pela luz ultravioleta em bactérias, fungos, plantas e alguns animais, incluindo marsupiais.

Os humanos e outros mamíferos não contêm estas enzimas, mas nós também sofremos danos induzidos pela luz.

Um resultado comum é a formação de dímeros de ciclobutano pirimidina (CPDs), onde duas bases pirimidinas adjacentes (timina ou citosina) se fundem através de um anel ciclobutano de quatro membros.

A formação de CPD é a principal causa do cancro da pele, e a pele queimada pelo sol contém sempre lesões de CPD”, diz Maestre-Reyna, bioquímico do Instituto de Química Biológica de Taipei, Taiwan.

A enzima repara o DNA mantendo o CPD em seu sítio ativo, enquanto uma coenzima flavina adenina dinucleotídeo (FAD) transfere um elétron para o anel ciclobutano em um processo que é estimulado pela luz. Isso desencadeia uma reação de radicais livres que corta as duas ligações carbono-carbono que mantêm as pirimidinas unidas.

Fonte: © Ciência/AAAS
As etapas do reparo abrangem escalas de tempo de pico a nanossegundos, tornando um desafio capturar todo o processo de ponta a ponta.

Tudo isso acontece rapidamente quando o FAD é ativado: a transferência inicial de elétrons acontece após 100ps, e a segunda ligação C – C se quebra após cerca de 1ns. Mas então são necessários cerca de 500 ns para que o sítio ativo da enzima retorne ao seu estado inicial, e mais 200 μs para que as pirimidinas reparadas saiam do sítio ativo e o DNA seja liberado.

As enzimas são lentas”, diz o biofísico Marius Schmidt, da Universidade de Wisconsin-Milwaukee. ‘Os ciclos catalíticos são concluídos na escala de milissegundos, mas os eventos fundamentais, como a formação de ligações e os relaxamentos locais, são extremamente rápidos. Estas duas escalas de tempo são difíceis de conciliar

Para acompanhar todo o processo, Maestre-Reyna e seus colegas realizaram cristalografia ultrarrápida em co-cristais de uma fotolíase microbiana e DNA contendo CPD, usando duas fontes de laser de elétrons livres (FEL) de raios X brilhantes. Uma equipe, trabalhando na Suíça, coletou dados dos primeiros 10 ns da reação, enquanto a outra equipe, utilizando um FEL no Japão, estudou o relaxamento do complexo enzimático e a liberação do DNA de 10ns a 200μ.


Tivemos que purificar a proteína, ativá-la, cocristalizá-la, colher os cristais e coletar os dados em 20 horas.


O principal desafio, diz Maestre-Reyna, foi que as equipes tiveram que trabalhar rápido para coletar os dados. “As fotolíases só são ativas na sua forma totalmente reduzida, por isso todos os experimentos tiveram que ser realizados em condições livres de oxigênio”, diz ele. E como a forma reduzida é facilmente oxidada, eles estimaram que teriam apenas cerca de 20 horas antes que ela fosse novamente desativada.

Tivemos que purificar a proteína, ativá-la, cocristalizá-la, colher os cristais e prepará-los para a coleta de dados e, em seguida, coletar os dados, tudo no local em no máximo 20 horas”, acrescenta.

Maestre-Reyna ressalta que o trabalho só foi possível com uma grande equipe multidisciplinar.

Isso incluiu Ming-Daw Tsai no laboratório de Taiwan, que trabalhou extensivamente na base estrutural do reparo de DNA, Lars-Oliver Essen da Philipps University Marburg (‘um dos mais importantes cientistas da fotolíase do mundo’), Junpei Yamamoto da Universidade de Osaka (‘possivelmente o único químico sintético do mundo capaz de produzir DNA fotodanificado nas enormes escalas necessárias’) e Antoine Royant da Universidade de Grenoble Alps, especialista em realizar espectroscopia em cristais.

Um componente chave, mas até agora pouco compreendido, da reação é um aglomerado de cinco moléculas de água dentro do sítio ativo.

Este aglomerado, ligado por ligações de hidrogênio a uma parte da proteína, parece ajustar a afinidade do sítio ativo pelos CPDs e permite-lhe reorganizar-se rapidamente quando ocorre a transferência inicial de eletrões – uma ideia anteriormente especulativa que o novo trabalho confirma.

Maestre-Reyna também diz que “embora tenhamos entrado armados com um conhecimento muito bom do que esperar durante o primeiro nanossegundo ou mais, o que aconteceria mais tarde [quando as bases fossem libertadas] era um território muito desconhecido”.

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Referências:

M Maestre-Reyna et al, Science, 2023, 382, eadd7795 (DOI: 10.1126/science.add7795

O Tesouro De Novos Sistemas CRISPR É Promissor Para A Edição Do Genoma

Por Sara Heardon | Nature

23.Novembro.2023

O sistema CRISPR – Cas9 (foto) é usado para encontrar e cortar sequências específicas de DNA. Credit: Carlos Clarivan/Science Photo Library

CRISPR–Cas9 é mais conhecido como uma ferramenta de laboratório para edição de DNA, mas sua função natural é como parte do sistema imunológico que ajuda certos microrganismos a combater vírus. Agora, os pesquisadores usaram um algoritmo para classificar milhões de genomas para encontrar novos e raros tipos de sistema CRISPR que poderiam eventualmente ser adaptados em ferramentas de edição de genoma.

Estamos simplesmente impressionados com a diversidade dos sistemas CRISPR”, afirma Feng Zhang, bioquímico do Instituto de Tecnologia de Massachusetts, em Cambridge, e coautor de um artigo de 23 de novembro na revista Science que descreve os sistemas[1]. “Fazer essa análise nos permite matar dois coelhos com uma cajadada só: ambos estudam biologia e também potencialmente encontram coisas úteis.

Bactérias unicelulares e archaea usam sistemas CRISPR para se defenderem contra vírus conhecidos como bacteriófagos. Os sistemas geralmente têm duas partes: moléculas de “RNA guia” que reconhecem e se ligam ao DNA ou RNA do fago, e enzimas que cortam ou de outra forma interferem no material genético no local indicado pelo RNA guia.

Até agora, os pesquisadores identificaram seis tipos de sistema CRISPR, designados I – VI. Estes têm propriedades diferentes, incluindo o tipo de enzima que utilizam e como reconhecem, se ligam e cortam o RNA ou o DNA.

O sistema CRISPR-Cas9 comumente usado para engenharia genética é classificado como tipo II, mas as características de outros tipos de CRISPR podem torná-los úteis para outras aplicações.

▪️ Sequências semelhantes

Para encontrar diversos sistemas CRISPR na natureza, Zhang, o bioengenheiro do MIT Han Altae-Tran e seus colegas desenvolveram um algoritmo chamado FLSHclust, que analisa sequências genéticas em bancos de dados públicos.

Estas bases de dados contêm centenas de milhares de genomas de bactérias e arquéias, centenas de milhões de sequências que não foram ligadas a uma espécie específica e milhares de milhões de genes que codificam proteínas. FLSHclust encontrou genes associados ao CRISPR procurando semelhanças entre sequências genéticas e agrupando-as em cerca de 500 milhões de clusters.

Ao observar a função prevista dos clusters, os investigadores encontraram cerca de 130.000 genes associados de alguma forma ao CRISPR, 188 dos quais nunca tinham sido vistos antes, e testaram vários em laboratório para descobrir o que fazem. As suas experiências revelam várias estratégias que os sistemas CRISPR utilizam para atacar bacteriófagos, incluindo desenrolar a dupla hélice do DNA e cortar o DNA de forma a permitir a inserção ou eliminação de genes.

Eles também identificaram fragmentos de DNA “anti-CRISPR” que podem ajudar um fago a escapar das defesas bacterianas.

Entre os novos genes estava o código para um sistema CRISPR totalmente desconhecido que tem como alvo o RNA, que a equipe apelidou de tipo VII. O coautor Eugene Koonin, biólogo do Centro Nacional de Informações sobre Biotecnologia em Bethesda, Maryland, diz que é cada vez mais difícil encontrar novos sistemas CRISPR. O tipo VII – e quaisquer outros tipos que ainda não tenham sido identificados – devem ser extremamente raros na natureza, acrescenta.

Provavelmente serão necessários esforços monumentais para encontrar o próximo tipo.

É difícil saber se certos tipos de sistemas CRISPR são raros porque geralmente não são úteis para microrganismos ou se estão especificamente adaptados a um organismo que vive num ambiente específico, diz Christine Pourcel, microbiologista da Universidade Paris-Saclay. Ela acrescenta que, como os bancos de dados genéticos utilizados no estudo incluem fragmentos de genomas que não estão ligados a organismos específicos, será difícil estudar o papel de alguns dos novos sistemas.

▪️ Resultado impressionante

O algoritmo em si é um grande avanço, na medida em que permitirá aos investigadores procurar outros tipos de proteínas entre espécies, diz Chris Brown, bioquímico da Universidade de Otago em Dunedin, Nova Zelândia. “Estou impressionado com o que eles puderam fazer”, diz ele.

É um tesouro para os bioquímicos”, concorda Lennart Randau, microbiologista da Universidade de Marburg, na Alemanha.

O próximo passo, diz ele, será descobrir os mecanismos através dos quais as enzimas e os sistemas funcionam e como poderão ser adaptados à engenharia biológica.

Brown diz que algumas proteínas CRISPR cortam o DNA aleatoriamente e são inúteis para a engenharia. Mas elas são tão precisas na detecção de sequências de DNA ou RNA que podem ser boas ferramentas de diagnóstico ou de pesquisa.

É muito cedo para dizer se os sistemas CRISPR tipo VII ou qualquer outro gene identificado pelo FLSHclust serão úteis para a engenharia genética, diz Altae-Tran, mas eles têm algumas propriedades que podem ser úteis. O tipo VII, por exemplo, envolve apenas alguns genes que poderiam facilmente caber em um vetor viral e ser entregues nas células.

Por outro lado, alguns dos outros sistemas que a equipe encontrou contêm RNAs-guia muito longos, potencialmente permitindo-lhes atingir sequências genéticas específicas com uma precisão sem precedentes.

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Referencias

[1] Altae-Tran, H. et al. Science 382, eadi1910 (2023).

Article Google Scholar

Como A Identidade Celular É Preservada Quando As Células Se Dividem

Por Massachusetts Institute of Technology | Science Daily

16.Novembro.2023

Estudo sugere que a dobragem 3D do genoma é fundamental para a CAPACIDADE das células de ARMAZENAR e TRANSMITIRMEMÓRIAS‘ de quais genes elas DEVEM expressar

Cada célula do corpo humano contém as mesmas INSTRUÇÕES genéticas, CODIFICADAS no seu DNA. No entanto, de cerca de 30.000 genes, cada célula expressa apenas os genes NECESSÁRIOS PARA se tornar uma célula nervosa, uma célula imunológica ou qualquer uma das outras centenas de tipos de células do corpo.

O DESTINO de cada célula é em grande parte determinado por modificações químicas nas proteínas que DECORAM o seu DNA; essas modificações, por sua vez, CONTROLAM quais genes são ATIVADOS ou DESATIVADOS.

No entanto, quando as células copiam o seu DNA para se dividirem, perdem metade destas modificações, deixando a questão: como é que as células MANTÊM a MEMÓRIA de que tipo de célula DEVERIAM ser?

Um novo estudo do MIT propõe um modelo teórico que ajuda a explicar COMO estas MEMÓRIAS são passadas de geração em geração quando as células se dividem.

A equipe de pesquisa sugere que dentro do núcleo de cada célula, o padrão de dobramento 3D do seu genoma determina quais partes do genoma serão marcadas por essas modificações químicas. Depois de uma célula COPIAR o seu DNA, as marcas são parcialmente perdidas, mas a dobragem 3D permite que cada célula filha RESTAURE facilmente as marcas químicas NECESSÁRIAS para MANTER a sua IDENTIDADE. E cada vez que uma célula se divide, marcas químicas permitem que uma célula restaure a dobragem 3D do seu genoma.

Desta forma, ao CONCILIAR a MEMÓRIA entre a dobragem 3D e as marcas, a MEMÓRIA pode ser PRESERVADA ao longo de centenas de divisões celulares.

“Um aspecto fundamental de como os tipos de células diferem é que diferentes genes SÃO ATIVADOS ou DESATIVADOS. É MUITO DIFÍCIL TRANSFORMAR um TIPO de célula em OUTRO porque esses estados estão MUITO COMPROMETIDOS“, diz Jeremy Owen PhD ’22, principal autor do estudo. “O que fizemos neste trabalho foi desenvolver um modelo simples que destaca características qualitativas dos SISTEMAS químicos dentro das células e COMO eles PRECISAM FUNCIONAR para tornar ESTÁVEIS as MEMÓRIAS de EXPRESSÃO genética.”

Leonid Mirny, professor do Instituto de Engenharia Médica e Ciência do MIT e do Departamento de Física, é o autor sênior do artigo, que aparece hoje na Science.
O ex-pós-doutorado do MIT Dino Osmanovi também é autor do estudo.

▪️ Mantendo a memória

Dentro do núcleo da célula, o DNA está enrolado em proteínas chamadas histonas, formando uma estrutura densamente compactada conhecida como cromatina.

As histonas podem apresentar uma variedade de modificações que ajudam a CONTROLAR QUAIS genes são EXPRESSOS em uma DETERMINADA célula. Essas modificações geram “MEMÓRIA epigenética”, que AJUDA a célula a MANTER seu TIPO celular.

No entanto, COMO essa MEMÓRIA é TRANSMITIDA às células-filhas é um MISTÉRIO.

Trabalhos anteriores do laboratório de Mirny mostraram que a estrutura 3D dos cromossomos dobrados é parcialmente determinada por essas modificações epigenéticas, ou marcas. Em particular, eles descobriram que certas regiões da cromatina, com marcas que DIZEM ÀS CÉLULAS PARA NÃO LEREM um determinado segmento de DNA, atraem-se umas às outras e formam aglomerados densos chamados heterocromatina, que são de DIFÍCIL ACESSO para a célula.

No seu novo estudo, Mirny e os seus colegas queriam responder à questão de como essas marcas epigenéticas são mantidas de geração em geração.

Eles desenvolveram um modelo computacional de um polímero com algumas regiões marcadas e viram que essas regiões marcadas colapsavam umas nas outras, formando um aglomerado denso. Depois estudaram como essas marcas são perdidas e ganhas.

Quando uma célula copia seu DNA para dividi-lo entre duas células-filhas, cada cópia recebe cerca de metade das marcas epigenéticas. A célula PRECISA então RESTAURAR as marcas PERDIDAS ANTES que o DNA seja passado para as células filhas, e a forma como os cromossomos foram dobrados serve como um modelo para onde essas marcas restantes DEVEM ir.

Essas modificações são adicionadas por enzimas ESPECIALIZADAS conhecidas como enzimas “LEITOR-ESCRITOR”. Cada uma dessas enzimas é específica para uma determinada marca e, uma vez que “LÊEM” as marcas existentes, elas “ESCREVEM” marcas adicionais em locais próximos. Se a cromatina já estiver dobrada em formato 3D, as marcas se acumularão em regiões que já tiveram modificações herdadas da célula-mãe.

“Existem várias linhas de evidência que sugerem que a propagação pode acontecer em 3D, ou seja, se houver duas partes próximas uma da outra no espaço, mesmo que não sejam adjacentes ao longo do DNA, então a propagação pode acontecer de uma para outra”, diz Owen. “É assim que a estrutura 3D pode influenciar a propagação dessas marcas”.

Este processo é análogo à propagação de doenças infecciosas, pois quanto mais contatos uma região da cromatina tiver com outras regiões, maior será a probabilidade de ela ser modificada, assim como um indivíduo suscetível a uma determinada doença terá maior probabilidade de ser infectado à medida que o número de contatos aumenta. Nesta analogia, regiões densas de heterocromatina são como cidades onde as pessoas têm muitas interacções sociais, enquanto o resto do genoma é comparável a áreas rurais escassamente povoadas.

“Isso significa essencialmente que as marcas estarão por toda parte na região densa e serão muito esparsas em qualquer lugar fora dela”, diz Mirny.

O novo modelo sugere possíveis paralelos entre memórias epigenéticas armazenadas num polímero dobrado e memórias armazenadas numa rede neural, acrescenta. Os padrões de marcas podem ser considerados análogos aos padrões de conexões formadas entre neurônios que disparam juntos em uma rede neural.

“Em termos gerais, isto sugere que, semelhante à forma como as redes neurais são capazes de PROCESSAR INFORMAÇÕES MUITO COMPLEXAS, o MECANISMO de MEMÓRIA epigenética que descrevemos pode ser capaz de PROCESSAR INFORMAÇÕES, e não apenas ARMAZENÁ-LAS”, diz ele.

▪️ Erosão epigenética

Embora este modelo parecesse oferecer uma boa explicação sobre como a memória epigenética pode ser mantida, os investigadores descobriram que, eventualmente, a ATIVIDADE da enzima LEITOR-ESCRITOR levaria a que todo o genoma fosse coberto por modificações epigenéticas. Quando alteraram o modelo para tornar a enzima mais fraca, ela não cobriu o suficiente do genoma e as memórias foram perdidas em algumas gerações de células.

Para que o modelo considere com maior precisão a preservação das marcas epigenéticas, os investigadores ACRESCENTARAM OUTRO ELEMENTO: LIMITAR a QUANTIDADE de enzima LEITOR-ESCRITOR disponível.

Eles descobriram que se a quantidade de enzima fosse mantida entre 0,1 e 1% do número de histonas (uma porcentagem baseada em estimativas da abundância real dessas enzimas), suas células modelo PODERIAM MANTER COM PRECISÃO sua MEMÓRIA epigenética por até centenas de gerações, dependendo da complexidade do padrão epigenético.

Já se sabe que as células começam a PERDER a sua MEMÓRIA epigenética à medida que ENVELHECEM, e os investigadores planeiam agora estudar se o processo descrito neste artigo pode desempenhar um papel na erosão epigenética e na perda da identidade celular. Eles também planejam modelar uma doença chamada progéria, na qual as células apresentam uma MUTAÇÃO GENÉTICA que LEVA à PERDA de heterocromatina. Pessoas com esta DOENÇA apresentam envelhecimento acelerado.

“A ligação mecanicista entre estas MUTAÇÕES e as mudanças epigenéticas que eventualmente acontecem não é bem compreendida”, diz Owen.

“Seria ótimo usar um modelo como o nosso, onde existem marcas dinâmicas, juntamente com a dinâmica do polímero, para tentar explicar isso”.

Os investigadores também esperam trabalhar com colaboradores para testar experimentalmente algumas das previsões do seu modelo, o que poderia ser feito alterando o nível das enzimas LEITOR-ESCRITOR NAS CÉLULAS VIVAS e medindo o EFEITO na MEMÓRIA epigenética.

A pesquisa foi financiada pelo Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano, pelo Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais e pela Fundação Nacional de Ciência.

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Referência do periódico: Jeremy A. Owen, Dino Osmanović, Leonid Mirny. Design principles of 3D epigenetic memory systems. Science, 2023; 382 (6672) DOI: 10.1126/science.adg3053

Estudo Mostra Que Os Genes São Lidos Mais Rápido E De Forma Mais Descuidada Na Velhice

Pela Universidade de Colônia | Phys.Org

12.04.2023

Efeitos moleculares e de vida útil da redução da velocidade de alongamento de Pol II em C. elegans e D. melanogaster. a, Diferenças das velocidades médias de alongamento Pol II entre mutantes Pol II e vermes de tipo selvagem (WT) (esquerda; 509 íntrons) e moscas (direita; 1.354 íntrons). As barras de erro mostram variação mediana ± 95% CI. Todas as mudanças médias das velocidades de alongamento Pol II são significativamente diferentes de zero (P < 0,001; teste de Wilcoxon pareado bilateral). Os círculos vazios indicam os resultados usando todos os íntrons que passam pelos critérios de filtro iniciais, enquanto os círculos sólidos mostram os resultados dos íntrons com efeitos consistentes nas replicações. A linha tracejada em 0 indica nenhuma alteração como auxílio visual. b, Curvas de sobrevivência de vermes com a mutação ama-1(m322) (esquerda; réplica 1) e moscas com o RpII215 C4mutação (à direita; curva de sobrevida média). n = 4 réplicas para vermes e 3 réplicas para moscas. Animais com Pol II lento têm uma expectativa de vida significativamente aumentada (+20% e +10% de aumento médio da expectativa de vida para C. elegans (n = 120; P < 0,001, teste de log-rank) e D. melanogaster (n = 220; P < 0,001, teste log-rank), respectivamente). Crédito: Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05922-y

Rápido, mas desleixado, é assim que a transcrição dos genes muda com a idade. Seis grupos de pesquisa do Cluster de Excelência em Respostas ao Estresse Celular em Doenças Associadas à Idade (CECAD) da Universidade de Colônia, do Instituto Max Planck de Biologia do Envelhecimento (MPI) de Colônia e da Universidade de Göttingen descobriram um novo mecanismo molecular que contribui para envelhecimento estudando o processo de transcrição em cinco organismos modelo diferentes e em uma ampla variedade de tecidos.

O envelhecimento PREJUDICA uma ampla gama de processos celulares, muitos dos quais afetam a qualidade e a concentração de proteínas.

Entre esses processos, a LEITURA de genes conhecida como transcrição é PARTICULARMENTE IMPORTANTE, por ser um dos principais reguladores dos níveis de proteína.

Embora os especialistas soubessem que a expressão gênica, ou seja, a conversão da INFORMAÇÃO genética em proteínas, muda com a idade, e também que o CONTROLE da pode ser PREJUDICADO, não ficou claro se a precisão do próprio processo de transcrição muda com a idade e se tal mudança teria consequências relevantes para os organismos.

É exatamente isso que os pesquisadores puderam demonstrar agora, o que deixa Andreas Beyer, líder do grupo de trabalho do CECAD e professor do Instituto de Genética da Faculdade de Matemática e Ciências Naturais da Universidade de Colônia, extremamente feliz: “Este foi um grande projeto colaborativo de vários anos envolvendo várias equipes do cluster CECAD e outras instituições científicas. Dados de cinco espécies tiveram que ser gerados e analisados.

Somente combinando nossa experiência foi possível estudar tantas espécies e tipos de dados.”

De fato, os 26 cientistas investigaram mudanças genéticas relacionadas à idade nos processos de transcrição em nematóides, , camundongos, ratos e humanos, incluindo diversos tecidos.

E eles descobriram que a na qual o transcrito cresce por meio da ligação dos blocos de construção do RNA, os nucleotídeos, aumentava com a idade em todas as cinco espécies.

Juntamente com a maior velocidade dessa velocidade de alongamento (velocidade Pol II), os pesquisadores também observaram mudanças no chamado splicing, mais uma etapa do TRABALHO dentro do processo de transcrição do gene para a proteína acabada, na qual o produto da transcrição é uma vez novamente encurtado e cortado no tamanho.

No entanto, a PRECISÃO de todo o também poderia ser controlada e revertida, por exemplo, por restrição alimentar ou intervenção na sinalização de insulina – ambas medidas que contribuem para o prolongamento da expectativa de vida, como se sabe há muitos anos. Da mesma forma, a vida útil das moscas e o potencial de divisão das células humanas aumentaram quando os pesquisadores usaram intervenções para reduzir a velocidade de LEITURA.

O professor Beyer diz que “nossos resultados revelam mecanismos moleculares fundamentais subjacentes ao envelhecimento animal e intervenções para prolongar a expectativa de vida, fornecendo pistas sobre como podemos contribuir para o envelhecimento saudável no futuro.

O fato de que intervenções, como uma ingestão calórica reduzida, também tenham um efeito positivo em um processo de envelhecimento saudável no nível molecular por meio da melhoria da qualidade da transcrição gênica é algo que agora pudemos provar claramente com nosso estudo“.

O artigo foi publicado na revista Nature.

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Mais informações: Cédric Debès et al, Ageing-associated changes in transcriptional elongation influence longevity, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05922-y

Complexo Proteico Recém-Descoberto Desempenha Um Papel Vital Na Proteção E Estabilidade Do RNA

Pela Universidade de Ciência e Tecnologia King Abdullah | Phys.Org

08.Mar.23

YB1 e HuR regulam a estabilidade de alvos comuns de mRNA contendo um sítio de consenso rico em U. (A) Células C2C12 em crescimento exponencial tratadas com siRNAs direcionados a YB1 (siYB1), HuR (siHuR) ou tratadas com um siRNA de controle (siCtl) foram usadas para avaliar os níveis de estado estacionário de Myog, MyoD e cMyc mRNAs. Os níveis de mRNA foram avaliados por RT-qPCR usando primers específicos, padronizados contra os níveis de mRNA GAPDH e plotados em relação à condição siCtl. Os dados são apresentados ± o SEM de três experimentos independentes. *P < 0,05, **P < 0,005, ***P < 0,0005 (teste t) (B–D) A estabilidade dos mRNAs Myog, MyoD e cMyc em células C2C12 esgotadas ou não (siCtl) de YB1 (siYB1 ) ou HuR (siHuR) foi determinado por experimentos de busca de pulso ActD. As células foram tratadas com Actinomicina D (ActD) por 0, 2, 4 ou 6 h e o RNA total foi usado para análise RT-qPCR. O nível de expressão do mRNA em cada ponto de tempo foi normalizado para os níveis de GAPDH mRNA e plotado em relação à abundância de cada mensagem em 0 h de tratamento com ActD (considerado como 100%). Os dados na figura são apresentados ± o SEM de três experimentos independentes. *P < 0,05, **P < 0,005 (teste t). Crédito: Nucleic Acids Research (2023). DOI: 10.1093/nar/gkac1245

Duas proteínas se juntam para PROTEGER e ESTABILIZAR o RNA enquanto ele carrega o código de formação de músculos através da célula. Uma compreensão mais aprofundada desse complexo estabilizador de RNA pode ter implicações para influenciar a recuperação muscular e o tratamento de doenças.

O RNA, uma molécula frágil, atua como um intermediário que transporta copiado do DNA para as fábricas de produção de na célula, onde o código é TRADUZIDO para formar os vários componentes minúsculos que, juntos, nos tornam quem somos.

“Mas o RNA não é mais visto apenas como um canal intermediário passivo”, diz a bioquímica Brenda Janice Sánchez, da KAUST Smart-Health Initiative. “Ele atua como um ponto de CONTROLE regulatório, ESSENCIAL para o funcionamento NORMAL de todos os processos biológicos”.

Isso significa que vários aspectos da maquinaria celular precisam trabalhar juntos PARA EVITAR que esses RNAs mensageiros se degradem – e para mantê-los em movimento – e, finalmente, garantir sua TRADUÇÃO em seu DESTINO FINAL em proteína.

Se qualquer parte desse processo for perturbada, será significativamente afetada, levando a um comportamento celular ANORMAL ou até mesmo à morte.

Agora, Janice Sánchez e seus colegas da KAUST e da McGill University, no Canadá, identificaram um que é crucial PARA a estabilidade do RNA mensageiro durante a formação das fibras musculares. O complexo é formado por duas proteínas: o antígeno humano R (HuR) e a proteína de ligação Y-Box 1 (YB1). Seu estudo foi publicado na Nucleic Acids Research.

Crédito: Universidade de Ciência e Tecnologia Rei Abdullah

Os papéis precisos de cada proteína individual neste processo de estabilização ainda precisam ser descobertos. Mas pesquisas adicionais que separam os detalhes de como tudo isso funciona podem ajudar os cientistas a influenciar a quantidade e os tipos de proteínas produzidas no músculo, bem como em outros tecidos a qualquer momento.

“E se pudéssemos promover a associação de HuR a YB1 durante a terapia de recuperação muscular?” pergunta Janice Sánchez. “Isso poderia levar a mais ou melhores fibras musculares?

Aprender a controlar a renovação do RNA durante a formação de fibras musculares pode ter imensas repercussões no desenvolvimento de novas terapêuticas que previnem patologias relacionadas aos músculos.”

Os cientistas já sabiam que o HuR está envolvido na estabilização de RNAs mensageiros contendo sequências distintas de bases nitrogenadas, chamadas de elementos ricos em AU, em suas regiões não traduzidas.

Mas o HuR tem funções múltiplas e às vezes opostas, pois também pode promover a degradação do RNA mensageiro.

O biocientista da KAUST, Imed-Eddine Gallouzi, liderou Janice Sanchez e a equipe para descobrir a rede de proteínas que poderia estar envolvida na GARANTIA da capacidade do HuR de estabilizar o RNA mensageiro especificamente DURANTE a formação de fibras musculares.

Eles fizeram isso usando anticorpos para isolar HuR de células musculares precursoras de camundongos (chamadas mioblastos) e, em seguida, empregando uma técnica chamada espectrometria de massa para identificar as proteínas ligadas a ele. YB1 se destacou porque também é conhecido por estar envolvido na estabilização e ligação do RNA mensageiro.

A equipe então alvejou o gene que codifica YB1 para desligá-lo em mioblastos e descobriu que isso reduzia significativamente a eficiência dessas células para amadurecer em células musculares.

Além disso, quando os genes foram direcionados em mioblastos normais para produzir quantidades maiores de HuR, a formação de fibras musculares foi aprimorada. Isso não aconteceu, porém, em mioblastos com a proteína YB1 DESLIGADA. Testes posteriores estabeleceram que HuR e YB1 formam um complexo que se liga ao elemento rico em AU em RNAs .

“Estabelecer a rede de proteínas de ligação ao RNA que interagem com o HuR, bem como dissecar o mecanismo pelo qual esses complexos estão envolvidos em processos vitais, como a formação de fibras musculares, será fundamental para nossa compreensão do dogma central da biologia molecular, de quando o código é transcrito para o RNA do DNA, para quando é TRADUZIDO em proteínas”, diz Gallouzi. “Nosso estudo mostra que a afinidade do HuR pelo seu alvo de RNA é diretamente influenciada pela de ligação ao RNA com a qual ele se associa.”

[Ênfase adicionada]


Mais informações: Brenda Janice Sánchez et al, The formation of HuR/YB1 complex is required for the stabilization of target mRNA to promote myogenesis, Nucleic Acids Research (2023). DOI: 10.1093/nar/gkac1245

Sobre A Origem Da Vida, James Tour Expõe A Irrelevância Da Pesquisa De Lee Cronin

Por Brian Miller | Evolution News
16 de fevereiro de 2023, 13h38

Em meu último artigo, resumi a segunda temporada da série de vídeos do químico sintético James Tour, da Rice University, sobre a origem da vida. Aqui, vou expandir a resposta de Tour a seu colega químico sintético Lee Cronin, onde ele detalha o exagero consistente de Cronin sobre o progresso que ele e outros pesquisadores fizeram para desvendar o mistério da origem da vida. Veja [áudio em inglês] as Partes 1 a 3 abaixo:


▪️ Hype Autocatalítica

Um tema comum nas teorias da origem da vida centra-se no que é chamado de conjuntos de reações autocatalíticas, onde o produto de uma reação catalisa (isto é, acelera) outra reação cujo produto catalisa outra reação em uma rede de reações interconectadas. Os teóricos esperam que tais conjuntos de reações possam ter evoluído para um metabolismo inicial em uma célula primitiva.

Em sua entrevista, Cronin descreveu sua pesquisa sobre um conjunto de aglomerados atômicos autocatalíticos baseados em molibdênio e sugeriu que isso fornece evidências de que uma química comparável na Terra primitiva poderia ter evoluído para uma célula autônoma. Tour descreveu o conjunto de reações em seu experimento como “um monte de bobagens”, uma vez que não se assemelham a nada que poderia ter ocorrido na Terra antiga.

A rede autocatalítica de Cronin só pode existir em um ambiente de laboratório cuidadosamente controlado, e as reações não têm semelhança com o metabolismo celular ou qualquer processo relevante à vida. Em geral, as redes autocatalíticas orgânicas requerem uma engenharia cuidadosa para iniciar e persistir, e as teorias de origem baseadas em redes autocatalíticas enfrentam obstáculos intransponíveis, como reações colaterais que travariam o sistema.

▪️ Onde está a Ribose?

No próximo clipe de entrevista, Cronin afirmou que em outro experimento ele foi capaz de “dirigir” a química necessária para produzir ribose, o açúcar em nucleotídeos, para reduzir moléculas estranhas.

Tour destacou no artigo publicado de Cronin como ele apenas pensou ter reduzido o número de moléculas estranhas porque examinou apenas os produtos que não precipitaram da solução. Mesmo a solução que Cronin estudou continha um grande número de moléculas contaminantes, muitas das quais eram compostas pelos mesmos átomos da ribose, mas em configurações diferentes.

O produto do experimento não poderia auxiliar na origem da vida já que a ribose estava em concentrações tão pequenas, e nunca poderia ser separada das outras moléculas por nenhum processo natural.

As moléculas de ribose raramente, ou nunca, se combinam com as outras moléculas necessárias para formar nucleotídeos (ou seja, nucleobase e fosfato). Quaisquer nucleotídeos que se formassem estariam em concentrações tão minúsculas que nunca poderiam se ligar a uma cadeia de RNA suficientemente longa para beneficiar uma célula em desenvolvimento e, mesmo que os RNAs se formassem, eles se separariam rapidamente (aqui, aqui).

▪️ Aumentando o Calor

Cronin também descreveu seu experimento ligando aminoácidos em cadeias e, em seguida, afirmou que demonstrou a plausibilidade de aminoácidos ligando-se a proteínas na Terra primitiva. A turnê mostrou que Cronin novamente exagerou grosseiramente sua realização.

Seu experimento começou com aminoácidos homoquirais em purezas e concentrações que não poderiam ter ocorrido na Terra primitiva. Além disso, ele teve que aquecer os aminoácidos a 130°C (266°F) por 15 horas apenas para ligá-los em pequenas cadeias.

No entanto, essas altas temperaturas decompõem rapidamente a maioria dos blocos de construção da vida (aqui, aqui), então qualquer outro progresso em direção à vida seria perdido.

Igualmente problemático, as cadeias geradas continham tantas ligações incorretas e eram tão pequenas que eram biologicamente inúteis.

Tour enviou o artigo de Cronin a um químico de peptídeos para confirmar sua conclusão sobre a irrelevância do experimento de Cronin para explicar como os aminoácidos poderiam ter se formado em proteínas em um ambiente pré-biótico. Seu amigo respondeu que o experimento é “uma química interessante, mas não é prática para nada”. O elogio de Cronin à sua própria pesquisa foi puro exagero.

▪️ Protocélulas Oleosas

Em uma exibição final de bravata, Cronin afirmou ter demonstrado em outro experimento a formação de protocélulas e a replicação. Aqui estão suas palavras exatas:

A única coisa aqui é que fomos capazes de mostrar que podemos combinar catálise com moléculas que produziriam um material semelhante a uma célula e que conduziria a replicação da célula…

Então, o que mostramos é que você tem esse processo em que naturalmente faz células-filhas sem nenhuma informação, você sabe, nenhum DNA necessário, nenhuma genética necessária, nenhuma maquinaria complicada para que possamos obter a replicação antes dos genes.

Tour destacou o completo absurdo de comparar gotículas de óleo com células reais, ou mesmo membranas celulares, e equiparar a divisão de gotículas de óleo com a replicação celular. Tour também detalhou o enorme controle do investigador sobre as condições experimentais e os protocolos químicos altamente complexos necessários para formar as gotículas de óleo e conduzir a divisão.

Não apenas o experimento é irrelevante para a origem da vida, mas a química nunca poderia ocorrer sem equipamento de laboratório avançado e químicos altamente treinados. Tour propôs que a deturpação consistente de Cronin sobre a relevância de sua pesquisa para a origem da vida é uma consequência de ele não saber nada sobre química orgânica, uma deficiência que Cronin reconheceu.

Forças Armadas na Célula Mantêm o DNA Saudável

Por David Coppedge | Evolution News
4 de outubro de 2022, 17h13

Repórteres científicos lutam por metáforas para descrever as operações complexas que eles veem acontecendo na célula. Por exemplo:

▪️ A Orquestra

Notícias da Universidade de Genebra comparam o genoma humano a uma “orquestra complexa”. Sua pesquisa levou a descobertas “inesperadas” e “surpreendentes” mostrando “comportamento harmonizado e sinérgico” na regulação dos genes. A metáfora de um maestro mantendo todos os vários jogadores em harmonia veio à mente:

Uma equipe de geneticistas suíços da Universidade de Genebra (UNIGE), da École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) e da Universidade de Lausanne (UNIL) descobriu que a variação genética tem o potencial de afetar o estado do genoma em muitas posições aparentemente separadas e, assim, modular a atividade do gene, muito parecido com um maestro orientando os intérpretes de um conjunto musical para tocar com harmonia.

Esses resultados inesperados, publicados na Cell, revelam a versatilidade da regulação do genoma e oferecem insights sobre a forma como ela é orquestrada. [Enfase adicionada.]

▪️ As forças armadas

Outra metáfora popular entre os repórteres é “forças armadas”. Essa metáfora será instrutiva à medida que lemos sobre proteção do DNA e reparo de danos. Vejamos algumas das etapas desse processo onde encontraremos soldados, técnicos de emergência médica, ambulâncias e hospitais militares em ação, todos bem treinados e equipados para a defesa.

▪️ Vigilância e Inspeção

Qualquer operação militar disciplinada requer altos padrões.

Soldados no campo de treinamento sabem que os sargentos podem ser implacáveis ao inspecionar rifles, engraxates e camas de quartel.

Da mesma forma, as máquinas do genoma inspecionam o DNA em busca de erros e não toleram menos do que a perfeição.

Um artigo da Universidade Estadual da Carolina do Norte descreve a MutS, uma máquina que inspeciona fitas de DNA descompactadas em busca de erros.

Qualquer desencontro faz com que esse sargento pare e encare o recruta, mesmo que ele seja um em um milhão.

Felizmente, nossos corpos têm um sistema para detectar e reparar essas incompatibilidades – um par de proteínas conhecidas como MutS e MutL.

A MutS desliza ao longo do lado recém-criado da fita de DNA depois de replicada, revisando-a. Quando encontra uma incompatibilidade, ele se encaixa no local do erro e recruta a MutL para se juntar a ela.

A MutL faz um corte na fita de DNA recém-sintetizada para marcá-la como defeituosa e sinaliza uma proteína diferente para devorar a porção do DNA que contém o erro.

Em seguida, a correspondência de nucleotídeos recomeça, preenchendo a lacuna novamente. Todo o processo reduz os erros de replicação em cerca de mil vezes, servindo como melhor defesa contra mutações genéticas e os problemas que podem surgir delas, como o câncer.

▪️ Primeira resposta

Se ocorrerem vítimas, elas devem ser detectadas. Uma proteína chamada ATF3 é a capitã de um esquadrão que atua como “primeiro respondedor” a danos no DNA, como explica a Georgia Regents University.

Digamos que uma fita de DNA se rompa por causa da luz solar, quimioterapia ou um raio cósmico.

Se não for corrigida rapidamente, a célula pode se tornar cancerosa ou morrer. O que acontece primeiro?

No cenário rápido e complexo que permite que uma célula repare danos no DNA ou morra, a ATF3, ou Ativador do Fator de Transcrição 3, parece ser um verdadeiro primeiro respondedor, aumentando seus níveis e depois encontrando e se ligando a outra proteína, Tip60, o que acabará por ajudar atrair um enxame de outras proteínas para o local do dano.

▪️ Operações de Combate

Os vírus invadiram! As forças armadas entram em alerta máximo. O Salk Institute for Biological Studies descreve a enxurrada de atividades resultantes, porque todo organismo “deve proteger seu DNA a todo custo”.

Antes de entrar em pânico, os comandantes da célula precisam de inteligência. Se uma quebra de DNA coloca a célula em estresse, seja uma quebra natural, digamos de um raio cósmico, ou de um vírus, como um insurgente jogando uma granada? Um movimento em falso pode levar a baixas de fogo amigo.

Os pesquisadores explicam como a célula descobre se o dano ao DNA foi interno ou externo. Primeiro, o complexo MRN dá o sinal de “todas as mãos no convés”. Ele interrompe a replicação e outras operações da célula até que a quebra seja corrigida.

O interessante é que mesmo uma única interrupção transmite um sinal global através da célula, interrompendo a divisão e o crescimento celular”, diz O’Shea.

“Essa resposta impede a replicação para que a célula não passe por uma pausa .”

A resposta viral começa da mesma forma, mas não dá o alarme global.

Em vez disso, o alarme é localizado e sentinelas na área despacham os invasores. Há uma razão para isso.

“Se todos os vírus que chegam estimulassem uma resposta igualmente forte, aponta O’Shea, nossas células seriam pausadas com frequência, prejudicando nosso crescimento”. Mas quando a célula fica preocupada com o reparo de danos no DNA, os vírus podem se infiltrar.

Um vídeo no artigo aplica a metáfora das forças armadas:

Govind Shah: “As proteínas de reparo do DNA servem como guardas de segurança dentro do núcleo. Eles pegam o DNA do vírus e os escoltam para fora da célula.

Se uma célula sofrer uma grande quantidade de danos no DNA, esses guardas de segurança serão afastados do DNA viral e permitirão que o DNA viral se replique em altos níveis”.

Clodagh O’Shea: “Descobrimos que se você tem danos no DNA em seu próprio genoma, e o alarme dispara, na verdade isso recruta todas as forças: toda a polícia, guarda nacional – todo mundo está lá. Todas as forças estão lidando com seu próprio dano ao DNA, e não há mais nada para realmente ver ou desligar o vírus.”

Isso lhes deu uma ideia. Shah diz: “Então, por que não usar isso para matar células cancerígenas” com vírus projetados para entrar nas células tumorais? A resposta programada que eles descobriram fará com que a célula deixe os vírus entrarem enquanto está preocupada em consertar quebras de DNA.

“Se a célula não puder consertar a quebra do DNA, ela induzirá a morte celular – um mecanismo de autodestruição que ajuda a impedir que as células mutantes se repliquem (e, portanto, impede o crescimento do tumor)”.

▪️ Médicos

Estamos todos familiarizados com as imagens de helicópteros no campo de batalha entregando médicos para dar primeiros socorros aos feridos, ou transportando-os de avião para a estação de triagem ou hospital mais próximo. O núcleo da célula tem hospitais, diz um artigo da Biotechniques, e “ Uma ambulância molecular para DNA ” sabe como levar as vítimas ao pronto-socorro.

As quebras de fita dupla no DNA são uma fonte de estresse e às vezes a morte das células.

Mas as quebras podem ser corrigidas se encontrarem uma maneira de reparar os locais dentro da célula.

Em leveduras, um dos principais sítios de reparo reside no envelope nuclear, onde um conjunto de proteínas, incluindo o sub-complexo de poros nucleares Nup84, serve como uma espécie de hospital molecular.

O complexo de proteína motora cinesina-14, uma “ambulância de DNA”, move as pausas para locais de reparo, de acordo com um novo estudo da Nature Communications.

Pesquisadores da Universidade de Toronto acharam “muito surpreendente” que o motorista da ambulância seja a conhecida proteína motora cinesina-14 (veja nossa animação da cinesina em ação abaixo [áudio original em inglês]).

▪️ Funcionários do Hospital

Notícias do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas apresentam alguns dos especialistas do hospital de reparo de DNA: fumarase, uma enzima metabólica; DNA-PK, uma proteína quinase; e enzimas de metilação de histonas que regulam o processo de reparo.

Esses médicos qualificados realizam cirurgias restauradoras para “quebras de fita dupla de DNA (DSBs)”, que “são a pior forma possível de mau funcionamento genético que pode causar câncer e resistência à terapia”.

▪️ Equipe de limpeza

As células investem muita energia em seus ribossomos, as organelas que traduzem o DNA. Os ribossomos são montados a partir de domínios de proteína e RNA. O que acontece com as sobras? Um item da Universidade de Heidelberg descreve máquinas moleculares que codificam os fragmentos em código de barras para serem entregues a um triturador em forma de barril chamado exossomo.

Embora não sejam descritos em termos militares, os agentes estão sob ordens estritas e obrigados a passar por postos de controle.

De acordo com o Prof. Hurt, a produção de ribossomos é um processo extremamente complexo que segue um esquema rígido com vários pontos de controle de qualidade .

As fábricas de proteínas são feitas de inúmeras proteínas ribossômicas (r-proteínas) e ácido ribonucleico ribossômico (rRNA).

Mais de 200 proteínas auxiliares, conhecidas como fatores de biogênese do ribossomo, são necessárias nas células eucarióticas para montar corretamente as proteínas-r e os diferentes rRNAs. Três do total de quatro rRNAs diferentes são fabricados a partir de um grande RNA precursor. Eles precisam ser “aparados” em pontos específicos durante o processo de fabricação, e as peças supérfluas são descartadas.

“Como esses processos são irreversíveis , é necessária uma verificação especial ”, explica Ed Hurt.

O número de pessoas das “forças armadas” envolvidas na defesa do DNA e no controle de qualidade das células é surpreendente. Está além de uma orquestra bem conduzida. É como uma operação militar, com protocolos rígidos, estrutura de comando hierárquica e especialistas treinados. Esses sistemas são orientados a objetivos: eles existem para proteger o genoma. Eles estão de plantão inspecionando componentes mesmo quando nada está errado. E quando as coisas dão errado, eles sabem exatamente o que fazer, como se estivessem bem treinados em seguir ordens.

Não estamos surpresos ao notar que esses artigos não dizem nada sobre evolução. Por quê? Porque todos sabemos pela nossa experiência que os fenómenos caracterizados por sistemas de comando e controle hierárquicos com procedimentos documentados e agentes qualificados são sempre concebidos de forma inteligente.

Este artigo foi publicado originalmente em 2015.

DNA É Gerenciado Como A Corda Dos Alpinistas Para Ajudar A Manter Emaranhados Afastados

Por Universidade de Edimburgo | Science Daily

22 de abril de 2019


Um processo que as células usam para desvendar filamentos de DNA nodosos – assemelhando-se a um método usado para controlar cordas de escalada – foi descoberto por cientistas.

As descobertas ajudam a explicar como cerca de 2 metros de DNA podem ser empacotados Ordenadamente em cada uma de nossas células, em um espaço que tem aproximadamente a largura de um fio de cabelo.

Os cientistas identificaram dois conjuntos de proteínas nas células que trabalham juntas PARA manter os fios soltos, evitando emaranhados que dificultariam processos biológicos vitais.

Essas proteínas são encontradas em muitos organismos, e os cientistas acreditam que seu papel no GERENCIAMENTO do DNA pode ser comum em toda a natureza.

Uma família de proteínas – conhecida como SMC – atua como um dispositivo de segurança usado por alpinistas, que passa cordas por uma série de laços.

Descobriu-se que essas proteínas funcionam ao lado de outro conjunto, conhecido como TopoII, que anteriormente pensava-se ser para ajudar a RESOLVER emaranhados, mas de uma maneira que não era bem compreendida.

Pesquisadores das Universidades de Edimburgo e Pádua, na Itália, estudaram o processo criando modelos de computador de DNA com nós e links.

Eles descobriram que o SMC age como um segurança, deslizando para frente e para trás para aumentar ou reduzir as alças em segmentos ligados de DNA. Os nós são primeiro espremidos e comprimidos pelo SMC e, posteriormente, são facilmente DETECTADOS e RESOLVIDOS pelo TopoII.

Seu estudo é o primeiro a explicar como as duas famílias de proteínas MANTÊM o DNA livre de emaranhados sob as condições confinadas e lotadas da célula.

A pesquisa, publicada na revista Proceedings of the National Academy of Science, foi apoiada pelo Conselho Europeu de Pesquisa.

Davide Michieletto, da Escola de Física e Astronomia da Universidade de Edimburgo, que liderou o estudo, disse: “Pode-se esperar que os longos fios de DNA fiquem HORRIVELMENTE emaranhados – um pouco como tirar fones de ouvido com nós do bolso. Mas, em vez disso, a natureza CRIOU essas MÁQUINAS INCRÍVEIS para RESOLVER esse PROBLEMA de Maneira Notável, aparentemente em muitas espécies.”


[Ênfase adicionada]


Referência do Jornal:

  1. Enzo Orlandini, Davide Marenduzzo, Davide Michieletto. Synergy of topoisomerase and structural-maintenance-of-chromosomes proteins creates a universal pathway to simplify genome topology. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019; 201815394 DOI: 10.1073/pnas.1815394116

[Obs: o artigo original não possui imagem didática, ficou por conta desse blog]

Equipe De Pesquisa Descobre Que As Células Têm As Ferramentas Para Curar Huntington E ELA, Mas Não Conseguem Usá-las

Por Technion – Instituto de Tecnologia de Israel | Medical Xpress

16 | Fev | 22

Uma montagem de três imagens de neurônios estriados únicos transfectados com uma versão associada à doença de huntingtina, a proteína que causa a doença de Huntington. Núcleos de neurônios não transfectados são vistos no fundo (azul). O neurônio no centro (amarelo) contém um acúmulo intracelular anormal de huntingtina chamado corpo de inclusão (laranja). Crédito: Wikipedia/ Creative Commons Attribution 3.0 Licença não portada.

Huntington, Alzheimer, ELA e várias outras doenças neurodegenerativas compartilham uma semelhança: todas são caracterizadas por proteínas (diferentes para cada doença) que se agregam em neurônios dentro do cérebro e do sistema nervoso. Agora, cientistas do Technion Israel Institute of Technology descobriram que as células têm os mecanismos para limpar esses agregados – eles simplesmente não conseguem ativá-los. Seu estudo foi publicado recentemente na Nature Communications.

As proteínas são os e as unidades de funcionamento do nosso corpo.

Sempre que o corpo precisa que algo seja feito, proteínas específicas são geradas para realizá-lo. Para fazer isso, o código para a em particular é lido a partir do DNA, e a proteína é construída a partir de subunidades chamadas aminoácidos.

É então dobrado na forma 3D que precisa assumir. Outras proteínas, chamadas “chaperonas”, auxiliam nesse processo de dobramento.

Os agregados se formam quando certas proteínas se formam incorretamente. Em vez de executar a função que deveriam desempenhar, eles se unem, criando clusters consideráveis que não apenas são inúteis, mas também interrompem a funcionalidade normal das .

A estudante Ph.D Kinneret Rozales e a estudante MD/Ph.D. Amal Younis, trabalhando como parte do grupo de pesquisa do professor Reut Shalgi, examinaram como as células respondem aos agregados que se acumulam dentro delas.

Como podemos saber como uma célula se sente? Não podemos perguntar se está feliz ou com dor.

Mas podemos examinar quais genes a célula expressa. Sabemos que a célula ativa certos genes quando sente estresse. Por outro lado, se tudo estiver bem, esses genes não seriam ativados.

Parte do que a célula faz em resposta ao estresse é ativar chaperonas específicas, na tentativa de corrigir ou remover proteínas mal dobradas.

Mas quais acompanhantes são ativados? E quais são necessários para resolver o problema? Um grande número de acompanhantes diferentes são codificados no DNA humano.

Rozales e Younis examinaram 66 deles em células com Huntington ou agregados de proteínas associados a ALS. Alguns acompanhantes, eles descobriram, só pioram as coisas.

Mas, surpreendentemente, eles também encontraram chaperonas que poderiam eliminar os agregados, curando a célula. As ferramentas para curar a doença estão dentro de nós, codificadas pelo nosso próprio DNA.

Por que então, se existem os acompanhantes necessários, eles não curam as células dos pacientes antes que os neurônios se degenerem?

“Não é suficiente que as ferramentas existam na caixa de ferramentas da célula”, disse o Prof. Shalgi. “A célula precisa perceber que há um problema e então precisa saber qual, dentre as muitas ferramentas disponíveis, deve usar para resolver o problema.”

Infelizmente, o grupo descobriu, é aí que está o gargalo. Em células com agregados de proteína associados a Huntington, as células perceberam que havia um problema e ativaram algumas chaperonas de resposta ao estresse, mas não as corretas.

As células não sabiam o que estava causando o estresse ou o que deveriam fazer para corrigir a situação. associados à ALS , as coisas foram ainda piores; as células não perceberam que precisavam ativar os acompanhantes e não mostraram sinais de estresse.

“A célula é um sistema complicado“, disse o Prof. Shalgi ao explicar as descobertas surpreendentes. Pense no seu computador: quando algo está errado, às vezes você não percebe no início.

Ele apenas responde um pouco mais devagar do que costumava, talvez, ou lança uma mensagem de erro que você ignora e esquece. Quando você percebe algo errado – na forma de uma tela azul ou uma recusa em iniciar, você, ou um técnico em seu nome, tenta diagnosticar e resolver o problema.

Às vezes, a solução é encontrada imediatamente, mas outras vezes é algo que você nunca encontrou antes, e você não sabe qual driver precisa ser instalado ou peça de hardware que precisa ser substituída. É o mesmo com nossas células: elas nem sempre percebem que há um problema ou sabem como resolvê-lo, mesmo quando de fato têm as ferramentas para fazê-lo.

A boa notícia é que, como a capacidade existe, esperamos que futuros tratamentos possam ser desenvolvidos para ativá-la e empregar as próprias ferramentas do corpo para curar essas doenças neurodegenerativas debilitantes.”


[Ênfase adiciona]


Mais informações: Kinneret Rozales et al, Differential roles for DNAJ isoforms in HTT-polyQ and FUS aggregation modulation revealed by chaperone screens, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-27982-w

Artigo Científico Sobre Elementos Repetitivos Critica O “DNA Lixo”

Por Casey Luskin | Evolution News


Quando me envolvi pela primeira vez com o debate sobre design inteligente no final dos anos 1990 e no início dos anos 2000, uma das refutações mais comuns que ouvíamos era:

“Se a vida foi projetada, então por que mais de 90% do genoma é composto de DNA lixo?” 

Os críticos pensaram que isso era uma refutação completa do DI e usaram o argumento com frequência. Mas isso foi nos primeiros dias do sequenciamento do genoma, e muito pouco se sabia na época sobre o DNA não codificador e se era realmente lixo ou tinha funções úteis e importantes. 

Muitos pensadores do movimento DI acharam que seria imprudente admitir que a maior parte do genoma era lixo quando a ciência ainda não havia estabelecido que esse era de fato o caso. Nossa resposta foi, portanto, “nós realmente não sabemos o que a maior parte do genoma está fazendo. É melhor adotar uma abordagem de esperar para ver. Vamos descobrir para onde vai a pesquisa no futuro antes de concluirmos que o genoma é principalmente lixo.” É incrível ver como as coisas mudaram desde aquela época. 

O estado da pesquisa


Considere o estado da pesquisa hoje, cerca de 20 anos depois. 

Conforme observado brevemente ontem pelo Evolution News, um novo artigo na revista Genome Biology and Evolution  Satellite-Like W-Elements: Repetitive, Transcribed, and Putative Mobile Genetic Factors with Potential Roles for Biology and Evolution of Schistosoma mansoni – contém impressionantes linguagem que documenta o pensamento atual sobre o DNA-lixo e como esse pensamento mudou ao longo do tempo. O artigo começa observando o quão prevalente é o DNA não codificador: 

Uma grande parte dos genomas de animais e plantas consiste em DNA não codificador. Esta parte inclui sequências repetidas em tandem e ganhou atenção porque oferece ideias interessantes sobre a biologia do genoma. 


Os autores estudaram o verme do filo platelmintoSchistosoma mansoni, e observaram o DNA repetitivo no cromossomo W feminino. Eles investigaram elementos repetitivos no cromossomo W, chamados WEs, e identificaram 19 famílias diferentes de WEs, chamados WEFs.

Apenas tive sorte?


À parte, estou vagamente familiarizado com esse tipo de verme, já que esses parasitas causam bilharzia, uma doença comum e desagradável, mas tratável, que se pode contrair no sul da África depois de passar muito tempo na água parada. 

Durante meus estudos de doutorado na África do Sul, passei muito tempo – quero dizer  muito – caminhando com dificuldade através de rios, muitas vezes perfurando afloramentos rochosos e coletando enquanto estava de pé na água até os joelhos. Sempre tive o cuidado de fazer isso apenas na água em movimento, onde parasitas do gênero Schistosoma, me disseram, não seriam um problema. Ou tive sorte ou fiz alguma coisa certa porque nunca contraí bilharzia. 

Em qualquer caso, o artigo previu que esses WEs são funcionais, pois eles “desafiam a visão clássica de que o DNA repetitivo nos cromossomos sexuais é simplesmente um subproduto da heterocromatização e fornecem mais evidências de sua importância funcional”. 

Eles descobriram que esses WEFs codificam RNAs não codificantes (ncRNAs) e estão envolvidos na determinação do sexo no Schistosoma. Depois de analisar extensas evidências de função nesses WEFs, eles oferecem uma descoberta surpreendente:

Os dias de “DNA lixo” acabaram. Quando os autores seniores deste artigo estudaram genética em suas respectivas universidades, a doutrina comum era que a parte codificadora não proteica dos genomas eucarióticos consiste em sequências intercaladas “inúteis”, muitas vezes organizadas em elementos repetitivos como o satDNA. Este último pode ter se acumulado durante a evolução, por exemplo, como consequência de eventos de duplicação de genes para separar e individualizar a função do gene. Essa visão mudou fundamentalmente, e nosso estudo é o primeiro a abordar essa questão com aspectos estruturais, funcionais e evolutivos para o genoma de um parasita multicelular… Aqui, fornecemos evidências conclusivas para a expressão de WEF ao longo do desenvolvimento do esquistossomo, do miracídio aos estágios adultos.

[…]

A partir dos dados obtidos em nosso estudo e contra o pano de fundo da literatura recente, é tentador especular que mais do “DNA-lixo” do WE pode ser funcional e relevante mais do que o esperado. WEs de todos os WEFs investigados exibem uma incidência caprichosa, e são transcritos em um estágio, sexo, pareamento, gônada e padrão específico de cepa ou preferencial. 

A partir de descobertas exemplares de características típicas da atividade de elementos genéticos móveis, formulamos a hipótese de que WEs podem ter um caráter móvel. Junto com achados anteriores de eventos de recombinação intraclonal de WEs, seu papel presuntivo na emergência de cromossomos sexuais, sua capacidade putativa de expressar RNAs reguladores, propomos que WEs podem influenciar a biologia de S. mansoni. 

Além disso, com base na ocorrência variável de WEFs em diferentes cepas de esquistossomos, isolados e até mesmo espécies, nossa hipótese é que os WEs representam uma das fontes de variabilidade hereditária na evolução da família Schistosomatidae. [Ênfase adicionada; citações internas removidas.]


Antigamente


O que é surpreendente sobre esta passagem não é apenas que a evidência da função no DNA lixo é tão avassaladora que eles declaram “Os dias do ‘DNA lixo’ acabaram”, mas também que esses autores se lembram de um dia em que “a doutrina comum era que o parte codificadora não proteica do genoma eucariótico “consistia em” sequências ‘inúteis’, muitas vezes organizadas em elementos repetitivos “. 

Eu também me lembro daqueles dias. Quando comecei o primeiro IDEA Club na UC San Diego, éramos constantemente atingidos na cabeça por aquela “doutrina comum” de que o DNA não codificado era lixo, e nos disseram que isso refutava o design inteligente. Mas os autores continuam, dizendo que “essa visão mudou fundamentalmente”. 

Não vejo evidências de que esses autores apóiem o design inteligente. Mas acontece que nós, proponentes do DI, estávamos certos o tempo todo em encorajar os críticos a adotar uma abordagem cautelosa de “esperar para ver” e deixar que as evidências, em vez da “doutrina” evolucionista, determinassem qual paradigma estava correto. 

Células usam extrusão em loop para manter o DNA otimizado

Por Evolution News | @DiscoveryCSC

Como a condensação de proteínas diminui a atividade do gene e garante a sobrevivência de células estressadas

Pelo Instituto Max Planck de Imunobiologia e Epigenética | Phys Org

Modelo para a regulação da condensação NELF sob estresse, como choque térmico. Crédito: MPI of Immunbiology and Epigenetic, P. Rawat

Toda a vida na Terra desenvolveu várias camadas e redes para garantir a sobrevivência em eventos catastróficos. Até as células têm seu plano de emergência: a resposta ao choque térmico. Disparado por múltiplos estímulos de estresse, como calor, toxinas ou radiação, este programa de segurança celular tenta prevenir danos permanentes ao organismo. A resposta se assemelha a uma estratégia geral de ‘bloqueio’ adotada, testemunhada durante a pandemia global do vírus corona. Durante um bloqueio, apenas as atividades essenciais são permitidas e os recursos são desviados para medidas que garantam a minimização do impacto de uma pandemia.

Em condições normais, a RNA polimerase II desce pelo DNA. Nos locais corretos, o DNA é transcrito em mRNA, que é então traduzido em proteínas. Em uma crise, entretanto, essa atividade de transcrição deve parar, na maior parte, para interromper ou minimizar a produção de proteínas não essenciais durante condições de . Este movimento libera as capacidades necessárias para aumentar a produção de RNA e proteínas chamadas , que ajudam a lidar com a ameaça e os efeitos do estresse. A questão permanece: como colocar uma célula inteira sob bloqueio? diz Ritwick Sawarkar, líder do grupo no MPI de Imunobiologia e Epigenética e na Universidade de Cambridge.

Condensação NELF sob estresse – garante atenuação da transcrição do gene

Estudos anteriores do laboratório de Sawarkar deram os primeiros insights sobre o que acontece nas células, quando elas mudam do normal para o de emergência. O estresse causa o acúmulo do fator de alongamento negativo (NELF) no núcleo e interrompe a transcrição em um grande número de genes. Mas como exatamente o regulador transcricional NELF executa a chamada Atenuação Transcricional Induzida por Estresse (SITA) permaneceu desconhecido.

No início deste projeto, tentamos visualizar a proteína NELF com imagens de células vivas para entender melhor seu papel e regulação. Surpreendentemente, descobrimos que NELF forma puncta ou gotículas sob estresse, enquanto a mesma proteína permanece difundida sob . Chamamos essas gotículas de condensados NELF“, diz Prashant Rawat, primeiro autor do estudo. Junto com o Laboratório de Patrick Cramer no MPI for Biophysical Chemistry, que poderia recapitular as mesmas gotículas de NELF in vitro com proteínas purificadas recombinantes, as equipes propõem que a condensação biomolecular induzida por estresse facilita um recrutamento aprimorado de NELF para as regiões promotoras dos genes. Aqui, as gotículas NELF presumivelmente bloqueiam a atividade da polimerase e conduzem a regulação negativa da expressão gênica.

Imagens de microscopia confocal de alta resolução da proteína NELF-A marcada com mCherry (vermelha) em células HeLa humanas. A proteína NELF-A de tipo selvagem forma condensados induzidos por estresse após choque térmico (esquerda), enquanto a proteína sem região IDR falha em formar esses condensados (direita). Barra de escala: 5μm. Crédito: © MPI de Immunbiology and Epigenetic, P. Rawat

Condensação NELF movida a tentáculos

As subunidades NELF contêm as chamadas regiões intrinsecamente desordenadas (IDRs). IDRs são as partes de proteínas sem estrutura fixa e atuam como tentáculos. Os cientistas do Max Planck conseguiram mostrar que as interações entre os tentáculos do NELF são essenciais para a condensação. Muitas moléculas NELF individuais se unem e seus tentáculos se unem fortemente para formar a gota, como se segurassem as mãos uns dos outros. Mas o que mais nos intrigou foi que NELF sempre contém IDRs como parte de sua estrutura, mas só sofre condensação sob estresse“, diz Prashant Rawat.

Usando abordagens moleculares e bioquímicas do genoma e do proteoma, a equipe identificou modificações pós-tradução específicas (PTMs) que são essenciais para a condensação NELF. PTMs são alterações de proteínas após sua síntese e são frequentemente usados por células para responder a estímulos ambientais. Os resultados mostram que duas modificações diferentes tornam os condensados NELF possíveis. Descobrimos que mudanças contingentes ao estresse na fosforilação de NELF e mais SUMOilação governam a condensação de NELF”, disse Ritwick Sawarkar.

Condensação NELF relevante para aptidão celular

As células que falham em formar as gotículas NELF devido ao IDR prejudicado ou deficiência de SUMOilação também falham em regular negativamente os genes e a transcrição sob estresse. Se as células não ficarem bloqueadas pela condensação NELF e pela regulação negativa da transcrição, elas arriscam sua aptidão. Nossos dados mostram taxas de morte significativamente maiores de células sem NELF adequada durante o estresse“, disse Prashant Rawat.

Para Ritwick Sawarkar, esses resultados também destacam os aspectos colaborativos da vida nos Institutos Max Planck. Esta pesquisa só se tornou possível devido à estreita cooperação. O laboratório de Andrea Pichler no MPI-IE foi fundamental para entender o papel da máquina SUMO, enquanto outra colaboração com o laboratório de Patrick Cramer no MPI-BPC Göttingen poderia recapitular as mesmas gotículas NELF in vitro com purificado recombinante proteico“, diz Ritwick Sawarkar, principal autor do estudo.

Já se especula que a regulação negativa da transcrição induzida por estresse esteja associada a distúrbios neurológicos como Huntington. Já geramos modelos de camundongos no instituto para estender nossas descobertas in vivo e a modelos de doenças relevantes“, disse Prashant Rawat. A possibilidade de explorar o papel dos condensados NELF em diferentes doenças parece ser um caminho estimulante para pesquisas futuras em laboratório.

[Ênfase adicionada]


Mais informações: Prashant Rawat et al. Stress-induced nuclear condensation of NELF drives transcriptional downregulation. Molecular Cell. February 05, 2021 DOI:doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.016

Diário informativo: Molecular Cell

Como o relógio circadiano regula os genes do fígado no tempo e no espaço

Pela Ecole Polytechnique Federale de Lausanne | MedicalXpress

fígado
Crédito CC0: domínio público


Nada na biologia é estático. Os processos biológicos flutuam com o tempo e, se quisermos reunir uma imagem precisa das células, tecidos, órgãos etc., devemos levar em consideração seus padrões temporais. Na verdade, esse esforço deu origem a todo um campo de estudo conhecido como “cronobiologia“.

fígado é um excelente exemplo. Tudo o que comemos ou bebemos é eventualmente processado lá para separar os nutrientes dos resíduos e regular o equilíbrio metabólico do corpo. Na verdade, o fígado como um todo é amplamente regulado pelo tempo, e esse padrão é orquestrado pelo chamado relógio circadiano, o metrônomo interno do nosso corpo, bem como por sinais bioquímicos e ritmos alimentares.

Mas o fígado está realmente dividido em pequenas unidades repetitivas chamadas lóbulos, nas quais zonas distintas desempenham funções diferentes. Essa intrincada organização espacial é conhecida como ‘zoneamento do fígado‘. Por exemplo, a quebra de açúcares durante a digestão ocorre preferencialmente em um lado do lóbulo, a chamada zona central, enquanto a produção de glicose enquanto descansamos de estoques como gordura, ocorre no outro lado do fígado, no lado do portal.

Até agora, o zoneamento do fígado foi estudado apenas estaticamente, observando o que cada zona faz independentemente do tempo e vice-versa. E dada a importância do fígado na fisiologia dos mamíferos, as duas abordagens de pesquisa devem unir esforços para entender como os programas temporais e espaciais do fígado interagem.

Em um estudo inédito, cientistas da EPFL e do Weizmann Institute of Science, liderados pelos professores Felix Naef da Escola de Ciências da Vida da EPFL e Shalev Itzkovitz do Weizmann, foram capazes de monitorar as mudanças espaciais da expressão gênica nos lóbulos do fígado em relação para o relógio circadiano. O estudo dessa ligação é o foco da pesquisa de Naef, que já havia descoberto conexões entre o relógio circadiano e as proteínas do fígado, nossos ciclos celulares e até mesmo a estrutura 3-D da cromatina, o DNA compactado no núcleo da célula.

Explorando a capacidade de analisar o tecido do fígado em cada célula individual, os pesquisadores estudaram aproximadamente 5.000 genes nas células do fígado em vários pontos de tempo ao longo do dia de 24 horas. Eles então classificaram estatisticamente os padrões de espaço-tempo que descobriram com um modelo que pode capturar variações espaciais e temporais nos níveis de RNA mensageiro (mRNA), um marcador de expressão gênica.

O estudo revelou que muitos dos genes do fígado parecem ser zoneados e rítmicos, o que significa que são regulados por sua localização no fígado e pela hora do dia. Esses genes duplamente regulados estão principalmente ligados a funções-chave do fígado, por exemplo, o metabolismo de lipídios, carboidratos e aminoácidos, mas também incluem alguns genes que nunca foram associados ao metabolismo, por exemplo, genes relacionados a proteínas chaperonas, que ajudam outras biomoléculas mudam sua estrutura 3-D ou mesmo se montam e desmontam.

O trabalho revela uma riqueza da dinâmica da expressão gênica do espaço-tempo do fígado e mostra como a compartimentação da função hepática no espaço e no tempo é a marca registrada da atividade metabólica no fígado dos mamíferos“, disse Felix Naef.

O estudo foi publicado na Nature Metabolism.

[Ênfase adicionada]


Mais informações: Space-time logic of liver gene expression at sub-lobular scale, Nature Metabolism (2021). DOI: 10.1038/s42255-020-00323-1 , www.nature.com/articles/s42255-020-00323-1

Diário informativo: Nature Metabolism

Pesquisadores descobrem que bloco de construção celular age como um gel, não líquido como se acreditava anteriormente

Pela Faculdade de Medicina e Odontologia da Universidade de Alberta | PhysOrg

DNA
Crédito CC0: domínio público

Pesquisadores da Universidade de Alberta encontraram uma resposta para uma questão fundamental na biologia genômica que tem escapado aos cientistas desde a descoberta do DNA: dentro do núcleo de nossas células, o complexo pacote de DNA e proteínas chamado cromatina é um sólido ou um líquido?

Em um estudo publicado na revista Cell, a equipe de pesquisa, liderada pelo professor do Departamento de Oncologia Michael Hendzel e pelo colaborador Jeffrey Hansen da Colorado State University, descobriu que a cromatina não é nem sólida nem líquida, mas algo mais parecido com um gel.

Anteriormente, campos como a bioquímica operavam sob o pressuposto de que a cromatina e outros elementos do núcleo operavam em estado líquido, disse Hendzel. Esta nova compreensão das propriedades físicas da cromatina desafia essa ideia e pode levar a uma compreensão mais precisa de como o genoma é codificado e decodificado.

Todos nós sabemos a diferença entre água e gelo, e todos nós entendemos que se você quiser amarrar duas coisas, por exemplo, você não pode fazer isso com um líquido. Você precisa de uma corda, algo que tenha resistência mecânica”, afirmou disse Hendzel, que também é membro do Instituto de Pesquisa do Câncer do Norte de Alberta (CRINA). “É disso que estamos falando aqui. No momento, todo o nosso conhecimento sobre a regulação do gene é amplamente baseado na suposição de proteínas que se movem livremente que encontram DNA e cuja acessibilidade é regulada apenas pelo bloqueio desse movimento. Portanto, esta pesquisa poderia potencialmente levar a tipos muito diferentes de maneiras de compreender a expressão do gene.

Outra maneira de olhar para isso é que ossos, músculos e tecido conjuntivo têm propriedades físicas muito diferentes e, se essas propriedades físicas se quebram de alguma forma, isso quase sempre está associado a doenças“, disse Alan Underhill, professor associado do Departamento de Oncologia, Membro CRINA e colaborador do estudo. “No caso da cromatina, trata-se de reduzir esse princípio ao nível do núcleo da célula, porque está tudo conectado.”

O que estamos vendo aqui faz uma ponte entre a bioquímica do conteúdo celular e a física subjacente, permitindo-nos chegar aos princípios organizacionaisnão apenas para as células, mas para todo o corpo“, acrescentou.

Todos os nossos cromossomos são feitos de cromatina, que é metade histona (ou proteínas estruturais) e metade DNA, organizados em longas cordas com estruturas semelhantes a elos de um colar de pérolas (nucleossomos). Dentro do núcleo de uma célula, a fibra da cromatina interage consigo mesma para se condensar em um cromossomo. A fibra de cromatina também suporta a expressão gênica e a replicação do DNA cromossômico. Embora haja alguma compreensão das estruturas que compõem um núcleo, como essas estruturas são organizadas e toda a extensão de como as estruturas interagem entre si não é bem conhecido.

As descobertas da equipe fazem uma ponte sobre pesquisas feitas nos últimos 50 anos em géis de cromatina produzidos em laboratório para demonstrar sua existência em células vivas, o que tem implicações importantes para interpretar suas propriedades elásticas e mecânicas, explicou Hendzel.

Por exemplo, estudos recentes mostraram que a deformabilidade da cromatina em células cancerosas é um determinante importante de sua capacidade de se espremer por pequenos espaços para viajar para fora de um tumor e metastatizar em outras partes do corpo – algo que é muito mais fácil de explicar se a cromatina for como gel em vez de um líquido. As células cancerosas fazem isso alterando quimicamente a parte histona da cromatina para torná-la menos pegajosa, disse Hendzel.

Com base na nova pesquisa, isso agora pode ser explicado como um processo que reduz a resistência do gel, tornando-o mais deformável e permitindo que as células cancerosas se espalhem pelo corpo. Definir como esse estado de gel é regulado pode levar a novas abordagens para prevenir metástases, encontrando drogas que mantêm o gel de cromatina em um estado mais rígido.

Uma melhor compreensão da cromatina também pode afetar o diagnóstico de câncer, disse Underhill.

A textura e aparência da cromatina é algo que os patologistas têm usado para fazer avaliações clínicas em amostras de tumor de pacientes“, disse ele. “É realmente observar como a cromatina está organizada dentro do núcleo que lhes permite fazer uma compreensão desse diagnóstico clínico. Portanto, agora é um processo que podemos reformular em um novo contexto do estado material da cromatina.

Hendzel disse estar confiante de que a descoberta do estado gelatinoso da cromatina fornecerá um princípio orientador para pesquisas futuras que buscam entender como as propriedades materiais da cromatina moldam a função do núcleo para garantir a saúde das células e dos organismos que elas constituem.

Uma das coisas mais significativas para mim é que esta pesquisa destaca o quão limitado é o nosso conhecimento nesta área”, disse ele. “Atualmente, estamos focados em testar a crença amplamente difundida de que o tamanho físico das moléculas determina sua capacidade de acessar o DNA. Nossos experimentos em andamento sugerem que isso também pode estar incorreto, e estamos bastante entusiasmados em aprender novos mecanismos que controlam o acesso a DNA baseado nas propriedades do gel de cromatina e nos microambientes líquidos que se agrupam ao seu redor.

Acho que isso nos força a voltar e olhar o que está nos livros didáticos e reinterpretar muitas dessas informações no contexto de se ‘isto é um líquido’ ou ‘isto é um gel’ em termos de como o processo realmente ocorre,” acrescentou Underhill. “Isso terá um grande impacto sobre como realmente pensamos sobre as coisas que estão avançando e como projetamos experimentos e os interpretamos.

[Ênfase adicionada]

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Mais informações: Hilmar Strickfaden et al, Condensed Chromatin Behaves like a Solid in the Mesoscale In Vitro and in Living Cells, Cell (2020). DOI: 10.1016 / j.cell.2020.11.027

InformaçãDiário: Célula

Perdendo O Ponto: Os Códigos Não São Produtos Da Física

Por Evolution News | @DiscoveryCSC

2 de dezembro de 2020
design inteligente

Esquemas elaborados para explicar a origem do código genético a partir das leis da física e da química perdem todo o ponto sobre os códigos: a origem da informação. Livros do design inteligente tornam isso bastante claro, como em  Signature in the Cell,  de Stephen Meyer, e  The Mystery of Life’s Origin: The Continuing Controversy (reimpressão expandida), de Thaxton, Bradley e Olsen e autores colaboradores. Intencionalmente ou não, os pesquisadores da origem da vida continuam a ignorar o ponto principal sobre os códigos: um código é uma mensagem, e uma mensagem pressupõe uma mente. Por outro lado, se um processo material pode explicar a disposição dos blocos de construção em uma sequência, não é um código. 

Os códigos podem fazer uso de blocos de construção materiais, como letras em uma página impressa ou pulsos de rádio através do espaço, mas a essência de um código é a informação que ele transmite. A essência de uma mensagem é o significado pretendido pelo mensageiro. O significado pode ser ao vivo ou programado. Em ambos os casos, um código transmite a previsão de uma mente com a intenção de se comunicar.

Com toda a insistência sobre esse aspecto fundamental dos códigos por cientistas do DI nos últimos 36 anos (e mais), é triste ver outros cientistas continuando a insistir na falácia de que códigos podem surgir de processos irracionais. Se isso fosse verdade, seria o equivalente a um milagre. Se outros querem descartar os “milagres” que eles acham que o design inteligente requer, o que os defensores do design deveriam dizer sobre os milagres do acaso dos evolucionistas? Se outros desejam limitar seu kit de ferramentas explicativas às “leis naturais”, o que dizer das leis da probabilidade?

Caso 1: Códigos da Termodinâmica

Nas  Revisões Trimestrais de Biofísica, Klump, Völker e Breslauer tentam argumentar que o código de DNA existente foi naturalmente selecionado como o mais ideal para estabilidade energética. Que seleção natural é o significado pretendido fica claro a partir do título: “Mapeamento de energia do código genético e domínios genômicos: implicações para a evolução do código e darwinismo molecular.” Em outras palavras, eles propõem que a seleção natural se estende até a vida pré-biótica, apesar do entendimento comum de que a replicação precisa é um pré-requisito para a seleção natural. Nesse caso, as leis da termodinâmica fazem a seleção. Isso fica claro no título de uma notícia da  Rutgers University, “A Evolução do Código Genético e a Teoria da Evolução de Darwin Devem Considerar o DNA um ‘Código de Energia’ – o fenômeno ‘Sobrevivência do mais apto’ é apenas parte da equação de evolução”. Mas como o significado (semântica) emerge em um “código de energia” criado pelo “darwinismo molecular”? A hipótese deles ignora totalmente esse requisito.

“As origens da evolução do código genético do DNA e a evolução de todas as espécies vivas estão  embutidas nos diferentes perfis de energia de seus projetos de DNA molecular. Sob a  influência das leis da termodinâmica, este código de energia evoluiu, de um número astronômico de possibilidades alternativas, para um código quase singular em todas as espécies vivas.”

Os cientistas investigaram esse chamado “enigma universal”, investigando as origens da observação surpreendente de que o código genético evoluiu para um projeto quase uniforme que surgiu de trilhões de possibilidades.

Os cientistas expandiram as bases do  marco da teoria evolucionária darwiniana de “sobrevivência do mais apto” para incluir o “darwinismo molecular”. A teoria revolucionária de Darwin é baseada na persistência geracional das características físicas de uma espécie que permitem que ela sobreviva em um determinado ambiente por meio da “seleção natural”. O darwinismo molecular se refere a características físicas que persistem através das gerações porque as regiões do DNA molecular que codificam essas características são  excepcionalmente estáveis. [Enfase adicionada.]

O argumento deles é semelhante à hipótese do multiverso: dentre “trilhões de possibilidades”, um universo foi selecionado naturalmente com condições que permitiam vida complexa – e aqui estamos nós! Na história do “darwinismo molecular”, as leis da termodinâmica “selecionaram” arranjos de blocos de construção de DNA que eram estáveis, e pronto! Informações funcionais! É por isso que todas as formas de vida o usam! (Observe o non-sequitur.)

O pessoal da Rutgers não menciona  informações e apenas mencionam a  função  de uma forma posterior, sugerindo que o “darwinismo molecular” pode  permitir  ou  favorecer  funções biológicas.

Diferentes regiões de DNA podem exibir assinaturas diferenciais de energia  que podem favorecer estruturas físicas  em organismos que  permitem funções biológicas específicas, disse Breslauer.

A seguinte citação do artigo deve ser lida para ser apreciada como um exemplo clássico de *gobbledygook acadêmico [ *linguagem sem sentido ou ininteligível pelo uso excessivo de termos técnicos obscuros;  Absurdo.]. Em suma, eles derivam o código genético da segunda lei da termodinâmica, a mesma lei que degrada a informação!

Quando o icônico código genético do DNA é expresso em termos de diferenciais de energia, observa-se que a  informação embutida nas sequências químicas, incluindo alguns resultados biológicos, se correlaciona com perfis de energia livre distintos. Especificamente, encontramos correlações entre o uso do códon e a energia livre do códon, o que sugere uma seleção termodinâmica para o uso do códon. Também encontramos correlações entre o que são considerados aminoácidos antigos e altos valores de energia livre de códons. Tais correlações podem ser reflexivas do  código genético baseado em sequência mapeando fundamentalmente como um código de energia. Em  tal perspectiva, pode-se imaginar  o código genético como composto de  ciclos termodinâmicos interligados que permitem que os códons “evoluam” uns dos outros por meio de uma série de transições e transversões sequenciais, que são influenciadas por uma paisagem de energia modulada por fatores termodinâmicos e cinéticos. Como tal, a evolução inicial do código genético pode ter sido conduzida, em parte, por energias diferenciadas, em oposição exclusivamente à funcionalidade de qualquer produto gênico. Em tal cenário, as pressões evolutivas podem, em parte, derivar da otimização das propriedades biofísicas (por exemplo, estabilidades relativas e taxas relativas), além da perspectiva clássica de ser impulsionado por uma vantagem adaptativa fenotípica (seleção natural). Tal mapeamento de energia diferencial do código genético, bem como domínios genômicos maiores, pode refletir  uma paisagem genômica evoluída e energeticamente resolvida, consistente com um tipo de ‘darwinismo molecular’ diferencial, movido por energia. Não deveria ser surpresa que a evolução do código foi influenciada pela energética diferencial, já que a termodinâmica é o ramo mais geral e universal da ciência que opera em todas as escalas de tempo e comprimento.

A estabilidade de uma dupla hélice de DNA não tem correlação com seu conteúdo de informação.

Presumivelmente, uma sequência repetitiva de AGTCAGTC em toda a cadeia pode ser a mais estável de todas, mas não transmitiria mensagem e não teria função. Um “código de energia” que se estabeleceu a partir da entropia nunca se traduziria em uma máquina molecular com uma função sofisticada. Os autores assumem que, como o código existente é estável e tem o  potencial  de ser rico em informações, ele será selecionado naturalmente para  ser  rico em informações. Isso não faz sentido. Será que o surgimento de carrinhos de compras mais estáveis com quatro rodas em vez de três garantirá que serão preenchidos com mantimentos? Nenhuma retórica pode defender tal ideia. 

Os autores percebem que sua hipótese ainda tem um longo caminho a percorrer:

As próximas etapas  incluem reformular e mapear a sequência química do genoma humano em  um “genoma de energia”,  para que as regiões de DNA com diferentes estabilidades de energia possam ser correlacionadas com estruturas físicas e funções biológicas.

Boa sorte com isso. Nenhuma quantidade de pesquisa pode justificar uma premissa falha.

Caso 2: Sequências Naturais

Outro artigo tenta obter códigos por processos materiais. É encontrado no  PNAS  por Inouye et al., “Evolução do código genético; Evidências de disparidade de uso de códon serina em  Escherichia coli.” Esta equipe rebate o conceito de códons sinônimos, onde um aminoácido pode ser representado por dois a seis códons. O código da serina, por exemplo, pode ser representado por AGU / C (uma “caixa”) ou UCU / C / A / G (uma segunda caixa). Este é o único caso em que são necessárias duas substituições de bases para passar de uma caixa para a outra. “Decifrar como isso aconteceu fornecerá  informações importantes sobre a origem da vida e o código genético”, eles prometem. 

Os autores tentam organizar os aminoácidos em árvores filogenéticas. Na origem da vida, apenas sete aminoácidos estavam em uso, eles propõem; depois, a alanina ramificou-se para a segunda caixa de serina e assim por diante. Eles assumem que aqueles com os códons mais sinônimos evoluíram primeiro e, posteriormente, aqueles com códons únicos. Eles contam quantas espécies de aminoácidos existem nas bactérias e partem, elaborando um cenário de como o código genético evoluiu. Estranhamente ausente está a palavra  informação  no esquema. Como esses códons se traduzem em uma função? Ora, eles o “adquirem”! O Iluminismo floresceu!

A substituição de resíduos Ala por Ser não apenas torna uma proteína mais hidrofílica, mas também, em alguns casos, pode fazer com que uma proteína adquira uma função enzimática ou forneça  um local para modificação de proteína, como fosforilação e acetilação.

Não há sentido em continuar com essa noção. Está tudo misturado.

Portanto, especula-se ainda  que os resíduos Ser codificados por AGU ou AGC em proteínas  tinham funções originalmente diferentes  dos resíduos Ser codificados por UCX. Desde então, os dois conjuntos diferentes de códons Ser foram completamente misturados durante a evolução.

Não leia este artigo como o método científico em ação. Leia como uma história para dormir.

Olhando para a tabela de códons (Tabela 1), parece que somos capazes de decifrar histórias ocultas sobre como os códons genéticos evoluiram. Com base na hipótese de que o aminoácido mais simples e, portanto, o mais primitivo entre os 20 aminoácidos é GGX ou Gly, os códons para outros aminoácidos são propostos como tendo evoluído de GGX. Na segunda etapa da evolução do códon, novos conjuntos de códons para sete aminoácidos surgiram ….

Emergiu. Sim, crianças, graças a Darwin, sabemos que códigos e outras coisas maravilhosas podem emergir da matéria – por si mesmas. 

O poder de um código

Os materialistas que se limitam ao mecanismo de Darwin continuam lutando por maneiras naturais de obter códigos. Eles olham para a energia. Eles olham para os blocos de construção. Eles conectam blocos de construção à energia. Mas, como conectar um cabo de extensão em si mesmo, não há poder que “emerge” no sistema – exceto por meio de histórias especulativas na imaginação dos materialistas. Meyer, Thaxton e os outros permanecem justificados: o poder de um código só flui quando conectado às informações.

DNA Funcionalmente Irrestrito Não É Conservado

Por Cornelius Hunter | DarwinsPredictions

À medida que diferentes espécies evoluem, seus segmentos de DNA são preservados apenas se contribuírem para a aptidão do organismo. Os segmentos de DNA que não são funcionalmente restritos devem sofrer mutação e divergir ao longo do tempo. O resultado é que segmentos de DNA semelhantes, mas sem restrições funcionais, não devem ser encontrados em espécies distantes. O corolário dessa previsão é que sequências de DNA semelhantes encontradas em espécies distantes devem ser funcionalmente restritas.

Essa previsão foi falsificada em muitos exemplos de trechos de DNA funcionalmente irrestritos e altamente semelhantes que foram descobertos em espécies distantes. Por exemplo, milhares dos chamados elementos ultra-conservados (UCEs), centenas de pares de bases de comprimento, foram encontrados em uma variedade de espécies, incluindo humanos, camundongos, ratos, cães, galinhas e peixes. Na verdade, nas diferentes espécies, algumas dessas sequências são 100% idênticas. As espécies que deveriam ter evoluído independentemente por 80 milhões de anos certamente não deveriam ter segmentos de DNA idênticos. “Quase caí da cadeira”, comentou um evolucionista. (Lurie) “Não pode ser verdade” comento uma evolucionista. (Pennisi)

Os evolucionistas presumiram que essas sequências altamente preservadas devem ter uma função importante. Mas os estudos de laboratório não revelaram quaisquer efeitos significativos em ratos. Uma variedade de experimentos foi feita para determinar a função dessas sequências que a evolução supostamente preservou. Mas em muitas das regiões nenhuma função foi encontrada. Um estudo excluiu várias regiões UCE, incluindo um trecho de 731 pares de bases de DNA que foi hipotetizado para regular um gene crucial. Os evolucionistas esperavam que a remoção resultasse em letalidade ou infertilidade, mas em vez disso encontraram ratos normais e saudáveis. Meses de observação e uma bateria de testes não encontraram anormalidades ou diferenças significativas em comparação com ratos normais. (Ahituv, et. Al.) Como um dos principais pesquisadores explicou:

Para nós, foi um resultado realmente surpreendente. Esperávamos demonstrar o papel vital que esses elementos ultra-conservados desempenham, mostrando o que acontece quando eles estão ausentes. Em vez disso, nossos camundongos knockout não eram apenas viáveis e férteis, mas não apresentavam anormalidades críticas no crescimento, longevidade, patologia ou metabolismo. (Os camundongos prosperam sem sequências de DNA antigas)

Outro estudo eliminou duas regiões de DNA massivas e altamente conservadas de 1,5 milhão e 0,8 milhões de pares de bases em ratos de laboratório e, novamente, os resultados foram ratos viáveis, indistinguíveis dos ratos normais em todas as características que mediram, incluindo crescimento, funções metabólicas, longevidade e desenvolvimento geral. (Nóbrega, et. Al.) “Ficamos bastante surpresos”, explicou o pesquisador principal. (Westphal)

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Referências
Ahituv, N., Y. Zhu, A. Visel, A. Holt, V. Afzal, L. Pennacchio, E. Rubin. 2007. “Deletion of ultraconserved elements yields viable mice.” PLoS Biol 5:e234.
Lurie, Karen. 2004. “Junk DNA.” ScienCentral July 20.
“Mice thrive missing ancient DNA sequences.” 2007. ScienceDaily September 6. http://www.sciencedaily.com/releases/2007/09/070904151351.htm
Nobrega, M., Y. Zhu, I. Plajzer-Frick, V. Afzal, E. Rubin. 2004. “Megabase deletions of gene deserts result in viable mice.” Nature 431:988-993.
Pennisi, Elizabeth. 2004. “Disposable DNA puzzles researchers.” Science 304:1590-1591.

Westphal, S. 2004. “Life goes on without ‘vital’ DNA.” New Scientist June 3.

Evolução Dos Humanos? Armado Com As Evidências, A História Se Desfaz

Eric H. Anderson | Evolution News

Nota do editor: Eric Anderson é advogado, executivo de uma empresa de software e co-autor do livro recém-lançado, Evolution and Intelligent Design in a Nutshell.

Na semana passada, os leitores de ciência acordaram com manchetes sem fôlego sobre nossa própria evolução contínua. A evidência? Uma artéria extra no antebraço de alguns adultos. Desta vez não era sobre algum pássaro obscuro em uma ilha remota. Agora éramos nós – uma prova de que os humanos ainda estão evoluindo! Dado esse fator de interesse pessoal, a história se espalhou rapidamente. “A evolução nos arma com uma artéria extra”, como Cosmos brincou. Uma manchete do Science Alert foi mais direta, tanto sobre a observação quanto sobre as implicações: “ Mais humanos estão desenvolvendo uma artéria extra em nossos braços, mostrando que ainda estamos evoluindo”.

Reportando no Journal of Anatomy, cientistas na Austrália descobriram que mais adultos agora possuem uma “artéria mediana do antebraço”, em contraste com estudos nos últimos dois séculos.

Especificamente, com base em uma amostra de “78 membros superiores dissecados em duas universidades australianas diferentes”, os pesquisadores analisaram se uma artéria mediana no antebraço estava presente. Eles então compararam esse número com os de estudos anteriores e concluíram que “a prevalência das artérias medianas dos antebraços” desde 1846 aumentou de aproximadamente 10 por cento para mais de 30 por cento. Os autores calculam que, se a tendência continuar, quase todas as pessoas nascidas após 2100 terão uma artéria mediana.

Uma causa legítima de preocupação

A prevalência dessa artéria adicional pode ser significativa para a medicina moderna, porque às vezes a “artéria mediana, quando presente, passa pelo túnel do carpo, podendo comprimir o nervo mediano, causando a síndrome do túnel do carpo”. Dado que milhões de nós lutamos com a síndrome do túnel do carpo em nosso mundo infestado de dispositivos, este é um motivo potencialmente legítimo de preocupação.

Deixando de lado por um momento o pequeno tamanho da amostra (como os autores reconhecem), vamos supor que os números relatados neste estudo e em estudos anteriores de meados do século XIX refletem uma tendência genuína na prevalência da artéria mediana do antebraço. Vamos supor ainda que as projeções dos pesquisadores para o aumento futuro dessa prevalência estejam corretas e que todos os nascidos após 2100 carreguem uma artéria mediana. O que isso demonstra sobre a evolução?

Afinal, não é suficiente simplesmente observar uma mudança biológica e então declarar que, portanto, os humanos estão “evoluindo”.

Devemos olhar para a causa subjacente para entender o que realmente está acontecendo.

Regulando o Desenvolvimento Embrionário

Os autores do estudo reconhecem que a causa dessa mudança é desconhecida, mas sugerem que seja provavelmente o resultado de uma mutação em uma estrutura regulatória.

Especificamente, a artéria mediana é “uma estrutura embrionária, que normalmente regride por volta da 8ª semana de gestação”. A artéria mediana é, portanto, um aspecto perfeitamente normal da anatomia humana, presente durante o desenvolvimento embrionário inicial e, em seguida, geralmente desbotando ou desaparecendo totalmente à medida que as artérias radial e ulnar em cada lado do antebraço se desenvolvem e assumem a função.

Se pararmos aqui e considerarmos os fatos, já podemos ver os contornos claros de uma resposta racional baseada em fatos para o que está em questão. A artéria mediana é uma parte normal (presumivelmente essencial) do desenvolvimento embrionário inicial. Depois que a artéria faz seu trabalho, o embrião em desenvolvimento fecha a artéria mediana enquanto desenvolve as artérias radial e ulnar. Isso fala claramente sobre regulação e controle. Os tipos de coisas que são consistentes com um processo planejado e proposital.

Na verdade, os autores reconhecem que um sistema regulado está em funcionamento: “O mecanismo de regressão da artéria mediana é iniciado e regulado por genes específicos.

A persistência da artéria mediana na idade adulta indica falha na expressão desses genes” (grifo nosso). Os pesquisadores continuam sugerindo que essa falha no processo de regressão “pode ter resultado da alteração ou dano aos genes por mutações”, ou talvez um fator ambiental, como uma infecção da mãe, pudesse ter interrompido o processo de regressão.

Em ambos os casos, o que temos é um processo cuidadosamente controlado em direção a um resultado específico que foi interrompido. Infelizmente, os autores não seguem essa linha clara de pensamento, mas, em vez disso, voltam imediatamente ao paradigma evolucionário dentro do qual eles acham que as evidências precisam se encaixar, argumentando que o aumento da prevalência da artéria mediana “nos últimos 125 anos significa um verdadeiro processo evolutivo de mudança nos pools de genes ” e “ a prevalência de artérias medianas persistentes em antebraços adultos de pessoas em muitos países pode ser uma tendência associada ao processo evolutivo”.

As referências à evolução estão espalhadas por todo o artigo. No entanto, apesar da clara implicação de que a falha da regressão da artéria mediana é devido a um obstáculo em um processo de controle sofisticado, pouca atenção adicional é dada a esse fato. Os autores não mencionam “regulação” novamente e não há discussão sobre controles ou esboços de pesquisas adicionais que poderiam ser realizadas ao longo dessas linhas. Em vez disso, as observações são enfiadas em uma caixa mental do pensamento darwiniano, com apelos vagos à “pressão de seleção” como a causa da mudança observada. Parece haver uma cegueira coletiva para as evidências bem debaixo de nossos narizes.

Dois pontos finais de nota particular.

Darwin Devolves – novamente

Primeiro, nenhuma nova estrutura biológica foi observada e não há evidências de que a evolução produziu qualquer nova característica biológica.

Pelo contrário. Uma estrutura funcional, necessária para o desenvolvimento embrionário inicial, não foi removida quando normalmente seria eliminada no processo de desenvolvimento. Se isso conta como “evolução”, como dizem os autores e proclamam as manchetes, então certamente não é a evolução como Darwin a imaginou. A evolução precisa explicar (e Darwin pensou que estava explicando) a origem de novas características biológicas e, eventualmente, formas biológicas completamente novas.

Observar que uma estrutura pré-existente permanece em cena depois que deveria sair do palco à esquerda não nos diz nada sobre a origem da estrutura.

Em vez disso, o que parece que estamos observando no caso da artéria mediana humana é um colapso de um sistema pré-existente e uma falha de um processo regulatório em prosseguir ao longo de suas linhas pré-programadas. Apesar da narrativa evolutiva, o colapso dos sistemas existentes e o rompimento da programação genética é exatamente o que podemos esperar das mutações.

Se for descoberto que a persistência da artéria mediana na idade adulta é realmente o resultado de mutações, então o que teremos é mais um exemplo de genes quebrados e um processo quebrado – outro exemplo de mutações como perda de função, assim como Michael Behe argumentou em Darwin Devolves. Essas mudanças de-evolucionárias podem ser interessantes, mas não são um conforto para a história evolutiva. Na verdade, eles são precisamente o oposto do que a teoria da evolução tem a explicar.

Seleção natural para o resgate?

Em segundo lugar, apesar das sugestões dos pesquisadores em contrário, a persistência da artéria mediana dificilmente pode ser vista como um exemplo de seleção natural agindo em variações. Se for, então parece estar exatamente ao contrário do que afirma a teoria. Como já mencionado, potenciais implicações negativas para a síndrome do túnel do carpo estão disponíveis. Além disso, os autores observam as desvantagens da artéria persistente em termos de potencial “trombose, aneurisma, calcificação ou ruptura traumática” e reconhecem que “uma artéria mediana é geralmente considerada uma desvantagem quando surgem complicações devido à sua presença”. Por que então a seleção natural selecionaria agressivamente a artéria mediana no decorrer de apenas algumas gerações? O melhor que os autores podem oferecer para uma vantagem de seleção é que “em casos raros”, a artéria mediana poderia atuar como um “vaso de emergência” de reserva se ocorrer dano às artérias radial ou ulnar.

Em suma, as evidências citadas pelos próprios autores apontam para uma desvantagem abrangente na persistência da artéria mediana, sugerindo (pode-se concluir razoavelmente) que havia um propósito em primeiro lugar para a regressão da artéria após ela ter feito seu trabalho no início do desenvolvimento embrionário.

A fim de calçar a persistência da artéria mediana na narrativa evolutiva, os autores podem apresentar pouco mais do que uma possível vantagem contingente que pode ocorrer em “casos raros” como um backup de emergência (precisamente o tipo de coisa, a propósito, que a seleção natural seria cega em tudo, exceto nas circunstâncias mais incomuns).

Sucumbindo ao canto da sereia da evolução e ignorando o peso das próprias evidências que eles apresentaram, a explicação evolucionária dos autores consiste em pouco mais do que uma vaga referência à “pressão de seleção”, juntamente com uma curiosa cegueira para a observação baseada em fatos que eles fizeram anteriormente sobre a ruptura de uma estrutura regulatória pré-existente. Este grito simplista para Darwin não é algo que possa ser levado a sério como uma explicação científica. Em vez disso, isso dificulta nossa compreensão.

Um melhor entendimento

Ao que tudo indica, os pesquisadores fizeram um excelente trabalho e apresentaram boas informações.

Não denigro de forma alguma seus esforços de pesquisa. Na verdade, há uma série de questões valiosas relacionadas ao design que fluem naturalmente dessa pesquisa. Qual é o propósito biológico inicial da artéria mediana? Por que o embrião é pré-programado para eliminar a artéria mediana e que restrições de projeto e engenharia exigem essa regressão? Como a regressão é controlada e iniciada? Se a persistência da artéria mediana for devido a uma falha em uma chave reguladora, há maneiras de reativar a chave?

No entanto, com a evolução como guia, há pouco significado.

Este não é claramente um exemplo de evolução produzindo uma nova estrutura biológica ou uma nova característica anatômica – precisamente os tipos de coisas que a evolução deve ser capaz de explicar. Na verdade, este é um exemplo de devolução. Tampouco está claro, apesar dos apelos dos autores a uma “pressão de seleção”, que essa mudança na população humana tenha algo a ver com a seleção natural – a explicação normal para esses tipos de observações. Esta parece ser uma mudança não benéfica, com a seleção natural falhando em prevenir a persistência negativa da artéria, e certamente não sendo responsável pela produção da artéria em primeiro lugar.

Tanto para a seleção natural “escrutinar diariamente e de hora em hora, em todo o mundo, cada variação, mesmo a mais leve; rejeitando o que é ruim, preservando e somando tudo o que é bom ”, como Darwin escreveu em Origem das Espécies.

De uma perspectiva evolucionária, a seleção natural parece ter sido pega dormindo no trabalho.

Artigo Publicado No Journal of Theoretical Biology Explicitamente Apoia O Design Inteligente

Evolution News |

Como John West observou aqui na semana passada , o Journal of Theoretical Biology publicou um artigo explicitamente pró-design inteligente, “Usando métodos estatísticos para modelar o ajuste fino de máquinas e sistemas moleculares”. Vamos dar uma olhada no conteúdo. O artigo é matemático, discutindo modelos estatísticos de fazer inferências, mas também é inovador por este motivo crucial: ele considera e propõe o design inteligente, pelo nome, como uma explicação viável para a origem do “ajuste fino” na biologia. Este é um grande avanço para a ciência, mas também para a liberdade de expressão. Se o artigo for qualquer indicação, aparecendo como aparece em um importante jornal revisado por pares, algumas das restrições sufocantes na defesa do DI podem estar desaparecendo.

Os autores são Steinar Thorvaldsen, professor de ciência da informação na Universidade de Tromsø, na Noruega, e Ola Hössjer, professor de matemática estatística na Universidade de Estocolmo. O artigo, que é de acesso aberto, começa observando que, embora o ajuste fino seja amplamente discutido na física, ele precisa ser considerado mais no contexto da biologia:

O ajuste fino tem recebido muita atenção na física e afirma que as constantes fundamentais da física são perfeitamente ajustadas a valores precisos para uma rica química e permissão de vida. Ainda não foi aplicado de maneira ampla à biologia molecular.

Os autores explicam o principal impulso do artigo:

No entanto, neste artigo, argumentamos que os sistemas biológicos apresentam ajuste fino em diferentes níveis, por exemplo, proteínas funcionais, máquinas bioquímicas complexas em células vivas e redes celulares. Este artigo descreve o ajuste fino molecular, como pode ser usado em biologia e como desafia o pensamento darwiniano convencional. Também discutimos os métodos estatísticos que sustentam o ajuste fino e apresentamos uma estrutura para tal análise.

Eles explicam como o ajuste fino é definido. A definição é essencialmente equivalente à complexidade especificada:

Definimos ajuste fino como um objeto com duas propriedades: deve a) ser improvável de ter ocorrido por acaso, sob a distribuição de probabilidade relevante (isto é, complexo) e b) estar em conformidade com uma especificação independente ou separada (isto é, específica).

Em seguida, eles introduzem o conceito de “design” e explicam como os humanos são inatamente capazes de reconhecê-lo:

Um projeto é uma especificação ou plano para a construção de um objeto ou sistema, ou o resultado dessa especificação ou plano na forma de um produto. O próprio termo design vem da palavra latina medieval “designare” (denotando “marcar, apontar, escolher”); de “de” (saída) e “signum” (marca de identificação, sinal). Conseqüentemente, um edital que divulgue algo ou forneça informações. O design geralmente deve satisfazer certos objetivos e restrições. Também se espera que ele interaja com um determinado ambiente e, assim, seja realizado no mundo físico. Os seres humanos têm uma compreensão intuitiva poderosa do design que precede a ciência moderna. Nossas intuições comuns invariavelmente começam com o reconhecimento de um padrão como uma marca de design. O problema é que nossas intuições sobre o design não eram refinadas e eram pré-teóricas. Por essa razão, é relevante nos perguntarmos se é possível virar o jogo sobre essa disparidade e colocar essas intuições grosseiras e pré-teóricas sobre uma base científica sólida.

Essa última frase é a chave: o objetivo é entender se existe um método científico pelo qual o design pode ser inferido. Eles propõem que o design pode ser identificado revelando o ajuste fino. O artigo explica os métodos estatísticos para a compreensão do ajuste fino, que eles argumentam que reflete o “design”:

O ajuste fino e o design são entidades relacionadas. O ajuste fino é um método de baixo para cima, enquanto o design é mais como uma abordagem de cima para baixo. Assim, focamos no tópico de ajuste fino no presente artigo e abordamos as seguintes questões: É possível reconhecer o ajuste fino em sistemas biológicos nos níveis de proteínas funcionais, grupos de proteínas e redes celulares? O ajuste fino em biologia molecular pode ser formulado usando métodos estatísticos de última geração ou os argumentos são apenas “aos olhos de quem vê”?

Eles citam o trabalho de vários teóricos importantes na comunidade de pesquisa do DI.

Ajuste fino como uma resposta ao princípio de Copérnico

Eles retornam à física e ao “princípio antrópico”, a ideia de que as leis da natureza são precisamente adequadas para a vida:

Suponha que as leis da física fossem um pouco diferentes do que realmente são, quais seriam as consequências? (Davies, 2006). … As chances de que o universo permita a vida são tão infinitesimais que são incompreensíveis e incalculáveis. … O universo perfeitamente ajustado é como um painel que controla os parâmetros do universo com cerca de 100 botões que podem ser ajustados para certos valores. … Se você girar qualquer botão um pouco para a direita ou para a esquerda, o resultado é um universo inóspito para a vida ou nenhum universo. Se o Big Bang tivesse sido apenas um pouco mais forte ou mais fraco, a matéria não teria se condensado e a vida nunca teria existido. As chances de nosso universo se desenvolver eram “enormes” – e, no entanto, aqui estamos, um ponto que equivale a implicações religiosas …

No entanto, ao invés de entrar na religião, eles aplicam estatísticas para considerar a possibilidade de “design” como uma explicação para o ajuste fino do universo. Eles citam o teórico do DI William Dembski:

William Dembski… considera o argumento do ajuste fino como sugestivo, como ponteiros para o design subjacente. Podemos descrever essa inferência como raciocínio abdutivo ou inferência para a melhor explicação. Esse raciocínio produz uma conclusão plausível que é relativamente provável de ser verdadeira, em comparação com hipóteses concorrentes, dado nosso conhecimento de fundo. No caso do ajuste fino de nosso cosmos, o design é considerado uma explicação melhor do que um conjunto de multi-universos que carece de qualquer evidência empírica ou histórica.

O artigo oferece razões adicionais pelas quais o multiverso é uma explicação insatisfatória para o ajuste fino – ou seja, que “as hipóteses do multiverso não prevêem o ajuste fino para este universo em particular melhor do que a hipótese de um único universo” e “deveríamos preferir as teorias que melhor prevêem (para este ou qualquer universo) os fenômenos que observamos em nosso universo. ”

Ajuste fino em biologia

O artigo analisa as linhas de evidência para o ajuste fino em biologia, incluindo informações, complexidade irredutível, evolução de proteínas e o “problema do tempo de espera”. Ao longo do caminho, ele considera os argumentos de muitos teóricos do DI, começando com uma breve revisão mostrando como a literatura usa palavras como “código de sequência”, “informação” e “máquina” para descrever a complexidade da vida:

Uma das descobertas surpreendentes da biologia moderna foi que a célula opera de maneira semelhante à tecnologia moderna, enquanto a informação biológica é organizada de maneira semelhante ao texto simples. Palavras e termos como “código de sequência”, “informação” e “máquina” têm se mostrado muito úteis para descrever e compreender a biologia molecular (Wills, 2016). Os blocos básicos de construção da vida são proteínas, moléculas semelhantes a cadeias longas que consistem em combinações variadas de 20 aminoácidos diferentes. As máquinas bioquímicas complexas geralmente são compostas de muitas proteínas, cada uma delas dobrada e configurada em uma estrutura 3D exclusiva, dependendo da sequência exata dos aminoácidos dentro da cadeia. As proteínas empregam uma ampla variedade de dobras para realizar sua função biológica, e cada proteína tem uma forma altamente especificada com algumas pequenas variações.

O artigo cita e revisa o trabalho de Michael Behe, Douglas Axe, Stephen Meyer e Günter Bechly. Algumas dessas discussões são bastante longas e extensas. Primeiro, o artigo contém uma explicação lúcida da complexidade irredutível e da obra de Michael Behe:

Michael Behe e outros apresentaram ideias de design em biologia molecular e publicaram evidências de “máquinas bioquímicas irredutivelmente complexas” em células vivas. Em seu argumento, algumas partes dos sistemas complexos encontrados na biologia são extremamente importantes e afetam a função geral de seu mecanismo. O ajuste fino pode ser delineado por meio das partes vitais e interativas dos organismos vivos. Em “Darwin’s Black Box” (Behe, 1996), Behe exemplificou sistemas, como a bactéria flagelo usa para nadar e a cascata de coagulação do sangue, que ele chamou de irredutivelmente complexa, configurada como um notável trabalho em equipe de vários (muitas vezes dezenas ou mais) proteínas interagindo. É possível em um modelo incremental que tal sistema possa evoluir para algo que ainda não existe? Muitos sistemas biológicos não parecem ter um predecessor funcional viável a partir do qual poderiam ter evoluído gradativamente, e a ocorrência em um salto ao acaso é extremamente pequena. Para reformular o primeiro homem na lua: “Não são pequenos passos de proteínas, nenhum salto gigante para a biologia”.

[…]

Um sistema de complexidade irredutível Behe foi mencionado na Seção 3. Ele é composto de vários módulos interativos bem combinados que contribuem para a função básica, em que a remoção de qualquer um dos módulos faz com que o sistema efetivamente cesse de funcionar. Behe não ignora o papel das leis da natureza. A biologia permite mudanças e modificações evolutivas. A evolução está aí, o design irredutível está aí, e ambos são observados. As leis da natureza podem organizar a matéria e forçá-la a mudar. O que Behe quer dizer é que existem alguns sistemas irredutivelmente complexos que não podem ser produzidos pelas leis da natureza:

“Se uma estrutura biológica pode ser explicada em termos dessas leis naturais [reprodução, mutação e seleção natural], então não podemos concluir que ela foi projetada. ... no entanto, eu mostrei por que muitos sistemas bioquímicos não podem ser construídos pela seleção natural trabalhando em mutações: nenhuma rota direta e gradual existe para esses sistemas complexos irredutíveis, e as leis da química trabalham fortemente contra o desenvolvimento não direcionado dos sistemas bioquímicos que fazem as moléculas como AMP1 ”(Behe, 1996, p. 203).

Então, mesmo que as leis naturais trabalhem contra o desenvolvimento dessas “complexidades irredutíveis”, elas ainda existem. A forte sinergia dentro do complexo proteico torna-o irredutível a um processo incremental. Elas devem ser reconhecidas como condições iniciais ajustadas das sequências de proteínas constituintes. Essas estruturas são exemplos biológicos de nanoengenharia que superam qualquer coisa que os engenheiros humanos criaram. Tais sistemas representam um sério desafio para uma explicação darwiniana da evolução, uma vez que sistemas irredutivelmente complexos não têm séries diretas de intermediários selecionáveis e, além disso, como vimos na Seção 4.1, cada módulo (proteína) é de baixa probabilidade por si só.

O artigo também analisa a pesquisa revisada por pares do cientista de proteínas Douglas Axe, bem como seu livro de 2016, Undeniable, sobre a capacidade de evolução das dobras de proteínas:

Um objetivo importante é obter uma estimativa da prevalência geral de sequências que adotam dobras proteicas funcionais, ou seja, a estrutura dobrada à direita, com a dinâmica correta e um sítio ativo preciso para sua função específica. Douglas Axe trabalhou nessa questão no Medical Research Council Center em Cambridge. Os experimentos que ele realizou mostraram uma prevalência entre 1 em 10 50 a 1 em 10 74 de sequências de proteínas formando uma dobra de tamanho de domínio de trabalho de 150 aminoácidos (Ax, 2004). Portanto, as proteínas funcionais requerem sequências altamente organizadas, como ilustrado na Fig. 2. Embora as proteínas tolerem uma gama de aminoácidos possíveis em algumas posições na sequência, um processo aleatório que produz cadeias de aminoácidos deste comprimento tropeçaria em apenas uma proteína funcional cerca de uma em cada 10 50 a 10 74tentativas devido à variação genética. Este resultado empírico é bastante análogo à inferência da física ajustada.

[…]

O espaço de busca acaba sendo impossivelmente vasto para que a seleção cega tenha uma pequena chance de sucesso. A visão contrastante é inovações baseadas em engenhosidade, esperteza e inteligência. Um elemento disso é o que Axe chama de “coerência funcional”, que sempre envolve planejamento hierárquico, portanto, é um produto de ajuste fino. Ele conclui: “A coerência funcional torna a invenção acidental fantasticamente improvável e, portanto, fisicamente impossível” (Axe, 2016, p. 160).

Eles concluem que a literatura mostra que “a probabilidade de encontrar uma proteína funcional no espaço de sequência pode variar amplamente, mas geralmente permanece muito além do alcance dos processos darwinianos (Ax, 2010a).”

Citando o trabalho de Günter Bechly e Stephen Meyer, o artigo também analisa a questão de saber se o registro fóssil concede tempo suficiente para que sistemas complexos surjam por meio de mecanismos darwinianos. Isso é conhecido como o “problema do tempo de espera”:

Atingindo o ajuste fino em um modelo darwiniano convencional: o problema do tempo de espera

Nesta seção, iremos elaborar mais sobre a conexão entre a probabilidade de um evento e o tempo disponível para que esse evento aconteça. No contexto dos sistemas vivos, precisamos perguntar se os mecanismos darwinianos convencionais têm a capacidade de alcançar o ajuste fino durante um determinado período de tempo. Isso é interessante para interpretar corretamente o registro fóssil, que muitas vezes é interpretado como tendo longos períodos de estase interrompidos por mudanças abruptas muito repentinas (Bechly e Meyer, 2017). Exemplos de tais mudanças repentinas incluem a origem da fotossíntese, as explosões cambrianas, a evolução de olhos complexos e a evolução do voo animal. Acredita-se que as mudanças genéticas que acompanham ocorreram muito rapidamente, pelo menos em uma escala de tempo macroevolutiva, durante um período de tempo t. Para testar se isso é possível, um modelo matemático é necessário para estimar a prevalência P ( A ) do evento A em que as mudanças genéticas necessárias em uma espécie ocorrem dentro de uma janela de tempo de comprimento t.

Ao longo das discussões, há várias citações do BIO-Complexity, um jornal dedicado a investigar as evidências científicas do design inteligente.

Uma Séria Consideração do Design Inteligente

Por fim, os autores consideram o design inteligente como uma possível explicação do ajuste fino biológico, citando fortemente o trabalho de William Dembski, Winston Ewert, Robert J. Marks e outros teóricos do DI:

O Design Inteligente (ID) tem ganhado muito interesse e atenção nos últimos anos, principalmente nos EUA, por chamar a atenção do público, bem como desencadear discussões vívidas no mundo científico e público. O DI visa aderir aos mesmos padrões de investigação racional de outros empreendimentos científicos e filosóficos, e está sujeito aos mesmos métodos de avaliação e crítica. O DI tem sido criticado, tanto por sua lógica subjacente quanto por suas várias formulações (Olofsson, 2008; Sarkar, 2011).

William Dembski propôs originalmente o que chamou de “filtro explicativo” para distinguir entre eventos devido ao acaso, regularidade legal ou design (Dembski, 1998). Visto em um nível suficientemente abstrato, sua lógica é baseada em princípios e técnicas bem estabelecidas da teoria de teste de hipótese estatística. No entanto, é difícil de aplicar a muitas aplicações ou contextos biológicos interessantes, porque um grande número de cenários potenciais, mas desconhecidos, podem existir, o que torna difícil formular uma hipótese nula para um teste estatístico (Wilkins e Elsberry, 2001; Olofsson, 2008 )

A versão reformulada de uma medida de complexidade publicada por Dembski e seus colegas de trabalho é chamada de Complexidade Especificada Algorítmica (ASC) (Ewert et al., 2013; 2014). O ACS incorpora medidas de complexidade de Shannon e Kolmogorov e quantifica o grau em que um evento é improvável e segue um padrão. A complexidade de Kolmogorov está relacionada à compressão de dados (e, portanto, de padrões), mas sofre da propriedade de ser incognoscível, pois não existe um método geral para computá-la. No entanto, é possível fornecer limites superiores para a complexidade de Kolmogorov e, conseqüentemente, o ASC pode ser limitado sem ser calculado exatamente. ASC é baseado no contexto e é medido em bits. Os mesmos autores aplicaram esse método para linguagem natural, ruído aleatório, dobramento de proteínas, imagens etc. (Marks et al., 2017).

[…]

As leis, constantes e condições iniciais primordiais da natureza apresentam o fluxo da natureza. Esses objetos puramente naturais descobertos nos últimos anos mostram a aparência de serem deliberadamente ajustados. Proteínas funcionais, máquinas moleculares e redes celulares são improváveis quando vistas como resultados de um modelo estocástico, com uma distribuição de probabilidade relevante (tendo um pequeno P ( A )), e ao mesmo tempo eles estão em conformidade com uma especificação independente ou separada (o conjunto A é definido em termos de especificidade). Esses resultados são importantes e deduzidos de fenômenos centrais da ciência básica. Tanto na física quanto na biologia molecular, o ajuste fino surge como um princípio de união e síntese – uma observação interessante por si só.

Neste artigo, argumentamos que uma análise estatística do ajuste fino é uma abordagem útil e consistente para modelar algumas das categorias de design: ” complexidade irredutível ”(Michael Behe) e ” complexidade especificada” (William Dembski). Conforme mencionado na Seção 1, esta abordagem requer a) que uma distribuição de probabilidade para o conjunto de resultados possíveis seja introduzida e b) que um conjunto A de eventos ajustados ou, mais geralmente, uma função de especificidade f seja definida. Aqui b) requer algum entendimento a priori do que significa ajuste fino, para cada tipo de aplicação, enquanto a) requer um modelo naturalístico de como as estruturas observadas teriam sido produzidas por acaso. As propriedades matemáticas de tal modelo dependem do tipo de dados que é analisado. Normalmente, um processo estocástico deve ser usado para modelar uma característica dinâmica, como a evolução estelar, química ou biológica (darwiniana). No caso mais simples, o espaço de estado de tal processo estocástico é um escalar (um nucleotídeo ou aminoácido), um vetor (um DNA ou cadeia de aminoácidos) ou um gráfico (complexos de proteínas ou redes celulares).

A principal conclusão de nosso trabalho é que o ajuste fino é uma característica clara dos sistemas biológicos. Na verdade, o ajuste fino é ainda mais extremo em sistemas biológicos do que em sistemas inorgânicos. É detectável no âmbito da metodologia científica. A biologia é inerentemente mais complicada do que o universo em grande escala e, portanto, o ajuste fino é ainda mais uma característica. Ainda há mais trabalho a ser feito para analisar estruturas de dados mais complicadas, usando critérios empíricos mais sofisticados. Normalmente, tais critérios correspondem a uma função de especificidade f que não é apenas uma abstração útil de um padrão subjacente, como a aptidão biológica. Em vez disso, é necessária uma função de especificidade que, embora de origem não física, possa ser quantificada e medida empiricamente em termos de propriedades físicas, como funcionalidade. No longo prazo, esses critérios são necessários para tornar as explicações científica e filosoficamente legítimas. No entanto, temos evidências suficientes para demonstrar que o ajuste fino e design merecem atenção na comunidade científica como uma ferramenta conceitual para investigar e compreender o mundo natural. A agenda principal é explorar algumas possibilidades fascinantes para a ciência e criar espaço para novas ideias e explorações. Os biólogos precisam de recursos conceituais mais ricos do que as ciências físicas até agora foram capazes de iniciar, em termos de estruturas complexas que têm informações não físicas como entrada (Ratzsch, 2010). No entanto, os pesquisadores têm mais trabalho a fazer para estabelecer o ajuste fino como uma hipótese científica sustentável e totalmente testável e, em última instância, uma Design Science.

Este é um desenvolvimento significativo. O artigo dá aos argumentos dos teóricos do design inteligente uma audiência importante em um jornal científico convencional. E não perca o objetivo do artigo, que é declarado em sua frase final – trabalhar no sentido de “estabelecer o ajuste fino como uma hipótese científica sustentável e totalmente testável e, em última análise, uma Design Science “. Os autores apresentam argumentos convincentes de que o ajuste fino biológico não pode surgir por meio de mecanismos darwinianos não guiados. É necessária alguma explicação para explicar por que os sistemas biológicos “mostram a aparência de serem deliberadamente ajustados”. Apesar do barulho que geralmente cerca esse debate, o fato de os argumentos do DI receberem um tratamento tão cuidadoso e positivo em um jornal proeminente é, por si só, uma evidência convincente de que o DI tem mérito intelectual. Apesar das afirmações dos críticos do DI, a ciência do design está sendo levada a sério pelos cientistas.

Neurocientistas descobrem um mecanismo molecular que permite a formação de memórias

pelo Instituto de Tecnologia de Massachusetts | Medical Express

Um novo estudo do MIT revela que a codificação de memórias em células engramadas é controlada pela remodelação em larga escala das proteínas e do DNA que compõem a cromatina das células. Nesta imagem do cérebro, o hipocampo é a grande estrutura amarela próxima ao topo. Verde indica neurônios que foram ativados na formação da memória; o vermelho mostra os neurônios que foram ativados na recuperação da memória; o azul mostra o DNA das células; e o amarelo mostra os neurônios que foram ativados tanto na formação da memória quanto na evocação e, portanto, são considerados neurônios engramas. Crédito: MIT

Quando o cérebro forma uma memória de uma nova experiência, os neurônios chamados células engramas codificam os detalhes da memória e são reativados posteriormente sempre que a recordamos. Um novo estudo do MIT revela que esse processo é controlado pela remodelação em larga escala da cromatina das células.

Essa remodelação, que permite que envolvidos no armazenamento de memórias se tornem mais ativos, ocorre em vários estágios espalhados por vários dias.

Mudanças na densidade e no arranjo da cromatina, uma estrutura altamente comprimida que consiste em DNA e proteínas chamadas histonas, podem controlar o quão ativos genes específicos estão dentro de uma determinada célula.

Este artigo é o primeiro a realmente revelar esse processo muito misterioso de como diferentes ondas de genes são ativadas e qual é o mecanismo epigenético subjacente a essas diferentes ondas de expressão gênica“, disse Li-Huei Tsai, diretor do Instituto Picower do MIT para Aprendizagem e memória e o autor sênior do estudo.

Asaf Marco, um pós-doutorado do MIT, é o autor principal do artigo, que despontou hoje na Nature Neuroscience.

Controle epigenômico

As células engrama são encontradas no hipocampo, bem como em outras partes do cérebro. Muitos estudos recentes mostraram que essas células formam redes que estão associadas a memórias específicas, e essas redes são ativadas quando essa é recuperada. No entanto, os mecanismos moleculares subjacentes à codificação e recuperação dessas memórias não são bem compreendidos.

Os neurocientistas sabem que, no primeiro estágio da formação da memória, os genes conhecidos como genes iniciais imediatos são ativados nas células engramadas, mas esses genes logo retornam aos níveis de atividade normais. A equipe do MIT queria explorar o que acontece mais tarde no processo para coordenar o armazenamento de memórias de longo prazo.

A formação e preservação da memória é um evento muito delicado e coordenado que se espalha por horas e dias, e pode durar até meses – não temos certeza”, diz Marco. Durante esse processo, existem algumas ondas de expressão gênica e síntese de proteínas que tornam as conexões entre os neurônios mais fortes e mais rápidas.

Tsai e Marco levantaram a hipótese de que essas ondas poderiam ser controladas por modificações epigenômicas, que são alterações químicas da cromatina que controlam se um determinado gene está acessível ou não. Estudos anteriores do laboratório de Tsai mostraram que, quando as enzimas que tornam a cromatina inacessível estão muito ativas, podem interferir na capacidade de formar novas memórias.

Para estudar as mudanças epigenômicas que ocorrem em células de engramas individuais ao longo do tempo, os pesquisadores usaram camundongos geneticamente modificados nos quais podem marcar células de engramas permanentemente no hipocampo com uma proteína fluorescente quando uma memória é formada. Esses ratos receberam um leve choque nas patas, que aprenderam a associar à gaiola em que receberam o choque.

Quando essa memória se forma, as células do hipocampo que codificam a memória começam a produzir um marcador de proteína fluorescente amarelo.

Então, podemos rastrear esses neurônios para sempre e podemos separá-los e perguntar o que acontece com eles uma hora após o choque no pé, o que acontece cinco dias depois e o que acontece quando esses neurônios são reativados durante a recuperação da memória“, diz Marco.

Logo no primeiro estágio, logo após a formação da memória, os pesquisadores descobriram que muitas regiões do DNA sofrem modificações na cromatina.

Nessas regiões, a cromatina se torna mais frouxa, permitindo que o DNA se torne mais acessível. Para surpresa dos pesquisadores, quase todas essas regiões estavam em trechos de DNA onde nenhum gene foi encontrado. Essas regiões contêm sequências não codificantes chamadas intensificadores, que interagem com os genes para ajudar a ativá-los. Os pesquisadores também descobriram que, neste estágio inicial, as modificações da cromatina não tiveram nenhum efeito na expressão do gene.

Os pesquisadores então analisaram células engrama cinco dias após a formação da memória. Eles descobriram que à medida que as memórias foram consolidadas, ou fortalecidas, ao longo desses cinco dias, a estrutura 3-D da cromatina em torno dos realçadores mudou, trazendo os realçadores para mais perto de seus genes-alvo. Isso ainda não ativa esses genes, mas os prepara para serem expressos quando a memória é recuperada.

Em seguida, os pesquisadores colocaram alguns dos ratos de volta na câmara onde receberam o choque nas patas, reativando a memória de medo. Em células engramadas desses camundongos, os pesquisadores descobriram que os estimuladores preparados interagiam frequentemente com seus genes-alvo, levando a um aumento na expressão desses genes.

Muitos dos genes ativados durante a recuperação da memória estão envolvidos na promoção da nas sinapses, ajudando os neurônios a fortalecer suas conexões com outros neurônios. Os pesquisadores também descobriram que os dendritos dos neurônios – extensões ramificadas que recebem informações de outros neurônios – desenvolveram mais espinhas, oferecendo mais evidências de que suas conexões foram fortalecidas.

Preparado para expressão

O estudo é o primeiro a mostrar que a formação da memória é impulsionada por intensificadores epigenomicamente primários para estimular a expressão do gene quando uma memória é relembrada, diz Marco.

Este é o primeiro trabalho que mostra no nível molecular como o epigenoma pode ser preparado para ganhar acessibilidade. Primeiro, você torna os intensificadores mais acessíveis, mas a acessibilidade por si só não é suficiente. Você precisa dessas regiões para interagir fisicamente com o , que é a segunda fase ”, afirma. Agora estamos percebendo que a arquitetura do genoma 3-D desempenha um papel muito significativo na orquestração da expressão do gene.

Os pesquisadores não exploraram quanto tempo essas modificações epigenômicas duram, mas Marco diz que acredita que elas podem permanecer por semanas ou até meses. Ele agora espera estudar como a cromatina das do engrama é afetada pela doença de Alzheimer. Trabalhos anteriores do laboratório de Tsai mostraram que o tratamento de um modelo de rato com Alzheimer com um inibidor de HDAC, uma droga que ajuda a reabrir a inacessível , pode ajudar a restaurar as memórias perdidas.

[**Obs: ênfase adicionada]


Mais informações: Mapping the epigenomic and transcriptomic interplay during memory formation and recall in the hippocampal engram ensemble, Nature Neuroscience(2020). DOI: 10.1038/s41593-020-00717-0 , www.nature.com/articles/s41593-020-00717-0

Jornal referência: Nature Neuroscience

Diário médico: a maravilha das instruções genéticas do seu corpo

Geoffrey Simmons | Evolution News