Por Evolution News | @DiscoveryCSC
A extrusão de loop é uma técnica usada em várias máquinas para reparos e manutenção. Aqui estão alguns exemplos dos primeiros dias da computação e outras tecnologias:
- Os técnicos de áudio extrudiam fitas de áudio em rolos e cassetes para consertar rugas ou unir pontas quebradas.
- Os datilógrafos puxavam segmentos de bobinas de tinta para endireitar dobras ou para enrolar a fita além dos pontos defeituosos.
- Os operadores de computador podem girar as bobinas de fitas de computador em direções opostas para extrudar loops para inspeção ou reparo da fita, ou para realinhar a fita em torno dos postes de guia.
Essas operações podem ser feitas manualmente ou, às vezes, automatizadas. O princípio geral é que a extrusão do laço permite a inspeção e o reparo quando uma fita física apresenta um problema.
Em operações de alta velocidade com fita de computador, a extrusão de loop também era um mecanismo embutido para amortecer as diferenças de tensão entre as duas bobinas. Caso contrário, mudanças rápidas de direção quebrariam a fita. Em alguns sistemas avançados de fita de computador, os loops podem ter vários metros de comprimento. Os operadores podiam ver os loops diminuindo à medida que as bobinas paravam e começavam rapidamente.
Memórias Distantes
Esses exemplos são memórias distantes para aqueles que trabalharam em computadores e sistemas de áudio dias antes de tudo migrar para discos rígidos, SSDs, arquivos MP3 e computação em nuvem. No entanto, sempre que uma fita física precisar se mover rapidamente, a extrusão de loop é uma boa ideia. Acontece que as células já usavam a extrusão de loop muito antes que os humanos pensassem nisso.
Na Nature, Arnould et al. relatam que as células usam “Extrusão de loop como um mecanismo para a formação de focos de reparo de danos no DNA“. As quebras de fita dupla são particularmente perigosas se não forem reparadas, causando câncer e morte celular. A equipe descobriu que as máquinas moleculares se prendem ao DNA em ambos os lados dos loops de quebra e extrusão que expõem o DNA a máquinas de fosforilação necessárias para chamar outras máquinas de reparo de danos. Os loops podem ser enormes, cobrindo um milhão de pares de bases.
O reparo de quebras de fita dupla de DNA (DSBs) é essencial para salvaguardar a integridade do genoma. Quando um DSB se forma, a quinase ATM relacionada à PI3K ativa rapidamente o estabelecimento de domínios de cromatina do tamanho de uma megabase decorados com histona H2AX fosforilada (γH2AX), que agem como sementes para a formação de focos de resposta a danos no DNA. Não está claro como esses focos são rapidamente montados para estabelecer um ambiente ‘sujeito a reparos’ dentro do núcleo. Os domínios de associação topológica são uma característica fundamental da organização do genoma 3D que compartimentaliza a transcrição e a replicação, mas pouco se sabe sobre sua contribuição para os processos de reparo do DNA. Aqui, mostramos que domínios de associação topológica são unidades funcionais da resposta ao dano ao DNA e são instrumentais para o estabelecimento correto dos domínios de cromatina γH2AX-53BP1 de uma maneira que envolve a extrusão de alça mediada por coesina unilateral em ambos os lados do DSB. Propomos um modelo no qual nucleossomos contendo H2AX são rapidamente fosforilados à medida que passam ativamente pela coesina ancorada em DSB. Nosso trabalho destaca a importância da conformação cromossômica na manutenção da integridade do genoma e demonstra o estabelecimento de uma modificação da cromatina por extrusão em alça. [Enfase adicionada.]
Um princípio geral na manutenção do genoma
Na mesma edição da Nature, Leonid A. Mirny achou este caso fascinante. Isso amplifica o que ele sabia sobre a extrusão de alças na formação de cromossomos.
As células compactam ordenadamente seu espaguete de DNA de várias maneiras. Em células com núcleo, o DNA é primeiro envolvido em torno de núcleos de proteínas histonas para fazer estruturas chamadas nucleossomos, que juntas formam uma fibra de cromatina que se parece com elos em um cordão. A extrusão do loop é o processo de compactação subsequente, por meio do qual um motor molecular liga uma fibra de cromatina e a enrola pelos lados, forçando um loop progressivamente maior entre eles (Fig. 1a).
Uma olhada na Fig. 1a mostra algo muito interessante: engrenagens que fazem a extrusão. Mirny não pretende sugerir que as máquinas moleculares que fazem a extrusão de loop sejam engrenagens reais. É apenas uma maneira prática de mostrar que motores moleculares girando em direções opostas podem extrudar um loop. Aparentemente, é isso que os motores SMC fazem (“Structural Maintenance of Chromosomes”). Esta família de enzimas no núcleo, “outrora considerada como anéis passivos ou grampos – são, na verdade, motores de extrusão de loop”.
Enquanto isso, em outro lugar do Núcleo
Olhando além dos casos de reparo DSB e ação SMC, Mirny vê evidências de extrusão de alça em outra parte do núcleo. Pode até ser por um princípio geral por trás de vários processos misteriosos.
Os processos celulares costumam ser multitarefa. Então, esse mecanismo onipresente para tecer o genoma poderia ter outras funções? Durante a divisão celular, a formação de loops é a chave para compactar os cromossomos para permitir a passagem precisa do material genético para as células-filhas. Mas o papel da extrusão durante a interfase – o período durante o qual as células duplicam seu DNA e crescem em preparação para a próxima divisão – ainda não foi compreendido.
Existem várias possibilidades. Uma delas é a regulação da expressão gênica: a extrusão pode reunir elementos genômicos distantes (como potenciadores e promotores, que regulam a transcrição) que não são separados por uma barreira de CTCF. Essas barreiras também podem transformar a extrusão em rastreamento genômico. Para explicar, quando uma proteína coesina para em um CTCF, ela pode continuar enrolando DNA do outro lado, rastreando assim longas regiões genômicas ….
Revelar essa maneira inteligente de proteger os filamentos de DNA contra quebras e também de inspecioná-los rapidamente está levando a novos insights sobre os mecanismos físicos que as células usam para manter suas “fitas” genéticas. Ele observa que outro estudo mostrou bactérias capazes de se espalhar a uma taxa de 150.000 bases por minuto.
Cohesin, diz ele, não deve mais ser pensado como um anel passivo em torno do DNA. Bem poderia ser um conjunto de motores usando extrusão de loop para suas funções variadas.
Também é possível que os papéis da coesina e de outros SMCs no reparo de quebras vão além da propagação de γH2AX. A coesina há muito está envolvida no reparo do DNA, mas era considerada um anel passivo, mantendo juntos os cromossomos duplicados para reparo. As descobertas sugerem papéis mais ativos, por exemplo, em permitir a busca por uma região do DNA que pode atuar como um modelo para reparo. Além do mais, o recrutamento de SMCs para quebras e o papel central da coesina em outros processos que lidam com DSBs (como um tipo de divisão chamada meiose e regulação do gene da imunoglobulina), sugere que esses motores podem ser importantes na detecção e gerenciamento do DNA quebrado durante muitos processos celulares normais. Então, complexos SMC – tecelões mestres do genoma– pode ser responsável não apenas por fazer laços, mas também por encontrar e amarrar fibras quebradas .
Uma invenção engenhosa
Um panorama se abre para a visualização de motores no núcleo como extrusores de loop com múltiplas funções: cuidar de quebras de fita dupla, compactar o genoma, reunir promotores e realçadores e garantir a “manutenção estrutural dos cromossomos”. É difícil imaginar como qualquer célula primitiva poderia ter sobrevivido sem essas funções.
As células dominaram a extrusão de loop como uma maneira engenhosa de inspecionar, reparar e compactar o genoma. Eles dominaram a técnica de extrusão de loop muito além do que qualquer operador de computador, digitador ou engenheiro de áudio jamais imaginou. Quando se considera que o DNA não é uma fita sólida, mas uma dupla hélice com delicadas ligações de hidrogênio que mantêm os fios unidos, torna-se evidente o quão cuidadosos esses motores devem ser para realizar suas tarefas de forma rápida e perfeita quase o tempo todo.
A extrusão de loop representa outro mecanismo físico, usando motores moleculares, com os quais os humanos podem se relacionar a partir de sua própria criatividade com o manuseio de fitas – apenas os mecanismos das células são muito mais sofisticados do que qualquer coisa que os humanos já tenham feito. É mais uma maravilha que deve nos fazer admirar a inteligência e sabedoria do designer.
Em Defesa do Design Inteligente 