O Tesouro De Novos Sistemas CRISPR É Promissor Para A Edição Do Genoma

23.Novembro.2023

O sistema CRISPR – Cas9 (foto) é usado para encontrar e cortar sequências específicas de DNA. Credit: Carlos Clarivan/Science Photo Library

CRISPR–Cas9 é mais conhecido como uma ferramenta de laboratório para edição de DNA, mas sua função natural é como parte do sistema imunológico que ajuda certos microrganismos a combater vírus. Agora, os pesquisadores usaram um algoritmo para classificar milhões de genomas para encontrar novos e raros tipos de sistema CRISPR que poderiam eventualmente ser adaptados em ferramentas de edição de genoma.

“Estamos simplesmente impressionados com a diversidade dos sistemas CRISPR”, afirma Feng Zhang, bioquímico do Instituto de Tecnologia de Massachusetts, em Cambridge, e coautor de um artigo de 23 de novembro na revista Science que descreve os sistemas[1]. “Fazer essa análise nos permite matar dois coelhos com uma cajadada só: ambos estudam biologia e também potencialmente encontram coisas úteis.”

Bactérias unicelulares e archaea usam sistemas CRISPR para se defenderem contra vírus conhecidos como bacteriófagos. Os sistemas geralmente têm duas partes: moléculas de “RNA guia” que reconhecem e se ligam ao DNA ou RNA do fago, e enzimas que cortam ou de outra forma interferem no material genético no local indicado pelo RNA guia.

Até agora, os pesquisadores identificaram seis tipos de sistema CRISPR, designados I – VI. Estes têm propriedades diferentes, incluindo o tipo de enzima que utilizam e como reconhecem, se ligam e cortam o RNA ou o DNA.

O sistema CRISPR-Cas9 comumente usado para engenharia genética é classificado como tipo II, mas as características de outros tipos de CRISPR podem torná-los úteis para outras aplicações.

▪️ Sequências semelhantes

Para encontrar diversos sistemas CRISPR na natureza, Zhang, o bioengenheiro do MIT Han Altae-Tran e seus colegas desenvolveram um algoritmo chamado FLSHclust, que analisa sequências genéticas em bancos de dados públicos.

Estas bases de dados contêm centenas de milhares de genomas de bactérias e arquéias, centenas de milhões de sequências que não foram ligadas a uma espécie específica e milhares de milhões de genes que codificam proteínas. FLSHclust encontrou genes associados ao CRISPR procurando semelhanças entre sequências genéticas e agrupando-as em cerca de 500 milhões de clusters.

Ao observar a função prevista dos clusters, os investigadores encontraram cerca de 130.000 genes associados de alguma forma ao CRISPR, 188 dos quais nunca tinham sido vistos antes, e testaram vários em laboratório para descobrir o que fazem. As suas experiências revelam várias estratégias que os sistemas CRISPR utilizam para atacar bacteriófagos, incluindo desenrolar a dupla hélice do DNA e cortar o DNA de forma a permitir a inserção ou eliminação de genes.

Eles também identificaram fragmentos de DNA “anti-CRISPR” que podem ajudar um fago a escapar das defesas bacterianas.

Entre os novos genes estava o código para um sistema CRISPR totalmente desconhecido que tem como alvo o RNA, que a equipe apelidou de tipo VII. O coautor Eugene Koonin, biólogo do Centro Nacional de Informações sobre Biotecnologia em Bethesda, Maryland, diz que é cada vez mais difícil encontrar novos sistemas CRISPR. O tipo VII – e quaisquer outros tipos que ainda não tenham sido identificados – devem ser extremamente raros na natureza, acrescenta.

“Provavelmente serão necessários esforços monumentais para encontrar o próximo tipo.”

É difícil saber se certos tipos de sistemas CRISPR são raros porque geralmente não são úteis para microrganismos ou se estão especificamente adaptados a um organismo que vive num ambiente específico, diz Christine Pourcel, microbiologista da Universidade Paris-Saclay. Ela acrescenta que, como os bancos de dados genéticos utilizados no estudo incluem fragmentos de genomas que não estão ligados a organismos específicos, será difícil estudar o papel de alguns dos novos sistemas.

▪️ Resultado impressionante

O algoritmo em si é um grande avanço, na medida em que permitirá aos investigadores procurar outros tipos de proteínas entre espécies, diz Chris Brown, bioquímico da Universidade de Otago em Dunedin, Nova Zelândia. “Estou impressionado com o que eles puderam fazer”, diz ele.

“É um tesouro para os bioquímicos”, concorda Lennart Randau, microbiologista da Universidade de Marburg, na Alemanha.

O próximo passo, diz ele, será descobrir os mecanismos através dos quais as enzimas e os sistemas funcionam e como poderão ser adaptados à engenharia biológica.

Brown diz que algumas proteínas CRISPR cortam o DNA aleatoriamente e são inúteis para a engenharia. Mas elas são tão precisas na detecção de sequências de DNA ou RNA que podem ser boas ferramentas de diagnóstico ou de pesquisa.

É muito cedo para dizer se os sistemas CRISPR tipo VII ou qualquer outro gene identificado pelo FLSHclust serão úteis para a engenharia genética, diz Altae-Tran, mas eles têm algumas propriedades que podem ser úteis. O tipo VII, por exemplo, envolve apenas alguns genes que poderiam facilmente caber em um vetor viral e ser entregues nas células.

Por outro lado, alguns dos outros sistemas que a equipe encontrou contêm RNAs-guia muito longos, potencialmente permitindo-lhes atingir sequências genéticas específicas com uma precisão sem precedentes.

[Ênfase adicionada]

Referencias

[1] Altae-Tran, H. et al. Science 382, eadi1910 (2023).

Article Google Scholar

Wi-Fi Para Neurônios: Primeiro Mapa De Sinais Nervosos Sem Fio Revelado Em Vermes

Por Cláudia Lopez Lloreda | Nature

21.Novembro.2023

Estudos encontram uma rede densamente conectada de neurônios que se comunicam por longas distâncias, em vez de através de sinapses.

O verme Caenorhabditis elegans tem 302 neurônios (verdes) que os pesquisadores podem estudar usando ferramentas como marcadores fluorescentes.Crédito: Heiti Paves/Science Photo Library

A ideia de que o sistema nervoso transmite mensagens de uma célula nervosa para outra apenas através de sinapses – os pontos onde as células se ligam de ponta a ponta – está mudando. Dois estudos mostram como as mensagens podem passar entre células a distâncias maiores, através de uma rede nervosa “sem fios” no verme Caenorhabditis elegans.

Os investigadores não tinham apreciado a extensão desta comunicação sem fios, que acontece quando uma molécula chamada neuropéptido é liberada por um neurônio e interceptada por outro a alguma distância. Os novos estudos, publicados na Nature[1 ]e na Neuron[2], mapeiam pela primeira vez toda a rede de comunicação neuropeptídica num organismo modelo.

“Sabíamos que estas ligações químicas existiam, mas este é provavelmente o estudo mais abrangente num sistema nervoso completo”, diz Gáspár Jékely, neurocientista da Universidade de Heidelberg, na Alemanha, que não esteve envolvido no trabalho. E o que a investigação mostra, acrescenta, é que “nem tudo se resume às sinapses”.

▪️ Criadores de mapas

Os investigadores já tinham elaborado mapas de ligações anatómicas – conectomas – mostrando como todos os neurónios da mosca da fruta (Drosophila melanogaster) e do C elegans estão ligados pelas suas sinapses.

No entanto, William Schafer, neurocientista do Laboratório de Biologia Molecular MRC em Cambridge, Reino Unido, questionou-se sobre o papel dos neuropeptídeos, que eram considerados apenas auxiliares nas mensagens do sistema nervoso.

“Quando comecei a falar sobre isso”, diz ele, “algumas pessoas se perguntaram: ‘será tudo apenas uma espécie de sopa‘”, onde os neuropeptídeos flutuam aleatoriamente de um neurônio para o outro, “ou você pode realmente pensar nisso como uma rede?”

Ele e seus colegas analisaram quais neurônios do sistema nervoso C elegans expressavam genes para certos neuropeptídeos e quais expressavam genes para os receptores desses neuropeptídeos. Usando esses dados, a equipe previu quais pares de células nervosas poderiam estar se comunicando sem fio. Com base nesses resultados, os pesquisadores geraram um mapa potencial de conexões sem fio no verme, encontrando uma conectividade densa que parece muito diferente do diagrama de fiação anatômico do C elegans.

Eles publicaram suas descobertas na Neuron[2] na semana passada.

De forma independente, uma equipe liderada por Andrew Leifer, neurocientista da Universidade de Princeton, em Nova Jersey, estudou como os sinais viajam através do C elegans medindo a atividade neuronal, o que revelou a contribuição desta rede sem fio.

A equipe recorreu à optogenética, uma técnica que usa luz e proteínas sensíveis à luz para acionar as células nervosas para que enviem “mensagens” elétricas. Um por um, os pesquisadores ativaram cada um dos 302 neurônios do C elegans e então visualizaram como os sinais se propagavam de um neurônio para o outro.

Os pesquisadores usaram a optogenética para estimular cada um dos neurônios de C. elegans (mostrados aqui na mira) e depois observaram como o sinal elétrico se propaga para outras células nervosas (cintilação vermelha). Crédito: Francesco Randi, Universidade de Princeton

O mapa de atividade que criaram não seguiu o que teriam previsto para C elegans com base apenas no seu conectoma padrão – e eles suspeitaram que a comunicação neuropeptídica era a peça que faltava. Então eles produziram um verme geneticamente modificado que carecia de uma proteína crucial para esse tipo de sinalização, e viram que quando tentaram ativar as células do verme com optogenética, muitos deles permaneceram em silêncio.

Isto sugere que a comunicação sem fio no verme ativa diretamente os neurônios.

Quando os pesquisadores desenvolveram um modelo para descrever a atividade neuronal em C elegans, eles descobriram que aquele que incorporava conexões sinápticas com fio e sinalização sem fio previa melhor como os sinais viajavam no verme do que apenas as conexões sinápticas.

A equipe publicou seus resultados na revista Nature[1] no início deste mês e os apresentou na reunião da Sociedade de Neurociências em Washington DC, em 14 de novembro.

▪️ Uma visão totalmente nova

“Foi surpreendente ver o quanto a comunicação [dos neuropeptídeos] pode realmente levar à ativação direta dos neurônios”, diz Francesco Randi, primeiro autor do artigo da Nature, que realizou o trabalho enquanto estava em Princeton.

“A rede neuropeptídica foi considerada um auxiliar da sinalização sináptica”, diz Isabel Beets, neurocientista da Universidade Católica de Leuven, na Bélgica, e autora do estudo da Neuron.

“Mas a extensa escala deste mapa de sinalização mostra realmente que é igualmente importante, complexo e talvez ainda mais diversificado do que a rede de sinalização sináptica.”

Drogas como o popular tratamento para perda de peso semaglutida (Wegovy) podem ativar receptores de neuropeptídeos no corpo, portanto, compreender essa rede sem fio é importante, diz Schafer.

Os próximos passos para Schafer e os seus colegas serão realizar estudos semelhantes noutros organismos – com o objetivo de compreender como a rede neuropeptídica, em combinação com a rede sináptica “ligada”, contribui para o comportamento de um organismo.

Uma técnica publicada na Science[3] na semana passada que permite aos investigadores visualizar onde os neuropeptídeos se ligam aos seus receptores pode ajudar nesta busca.

Como os neuropeptídeos são conservados entre as espécies, alguns investigadores suspeitam que esta rede possa ser semelhante à de outros organismos, incluindo os humanos.

“Os dois artigos são belos exemplos de como aproveitar as vantagens de um organismo simples e bem estudado, com muitas ferramentas moleculares e genéticas, para começar a aprender lições que tenho 100% de certeza de que serão aplicadas a todos os animais”, diz Stephen Smith, neurocientista do Allen Institute em Seattle, Washington.

Os pesquisadores esperam que as descobertas estimulem outros a pensar de forma diferente sobre como surge a dinâmica neural.

“Acho que temos que nos afastar da visão do sistema nervoso apenas por sinapses”, diz Jékely. “Isso simplesmente não vai funcionar.”

[Ênfase adicionada]

Referências

[1] Randi, F., Sharma, A. K., Dvali, S. & Leifer, A. M. Nature 623, 406–414 (2023).

Article PubMed Google Scholar

[2] Ripoll-Sánchez, L. et al. Neuron 111, 3570–3589 (2023).

Article PubMed Google Scholar

[3] Wang, H. et al. Science 382, eabq8173 (2023).

Article PubMed Google Scholar

Como A Identidade Celular É Preservada Quando As Células Se Dividem

Por Massachusetts Institute of Technology | Science Daily

16.Novembro.2023

Estudo sugere que a dobragem 3D do genoma é fundamental para a CAPACIDADE das células de ARMAZENAR e TRANSMITIR ‘MEMÓRIAS‘ de quais genes elas DEVEM expressar

Cada célula do corpo humano contém as mesmas INSTRUÇÕES genéticas, CODIFICADAS no seu DNA. No entanto, de cerca de 30.000 genes, cada célula expressa apenas os genes NECESSÁRIOS PARA se tornar uma célula nervosa, uma célula imunológica ou qualquer uma das outras centenas de tipos de células do corpo.

O DESTINO de cada célula é em grande parte determinado por modificações químicas nas proteínas que DECORAM o seu DNA; essas modificações, por sua vez, CONTROLAM quais genes são ATIVADOS ou DESATIVADOS.

No entanto, quando as células copiam o seu DNA para se dividirem, perdem metade destas modificações, deixando a questão: como é que as células MANTÊM a MEMÓRIA de que tipo de célula DEVERIAM ser?

Um novo estudo do MIT propõe um modelo teórico que ajuda a explicar COMO estas MEMÓRIAS são passadas de geração em geração quando as células se dividem.

A equipe de pesquisa sugere que dentro do núcleo de cada célula, o padrão de dobramento 3D do seu genoma determina quais partes do genoma serão marcadas por essas modificações químicas. Depois de uma célula COPIAR o seu DNA, as marcas são parcialmente perdidas, mas a dobragem 3D permite que cada célula filha RESTAURE facilmente as marcas químicas NECESSÁRIAS para MANTER a sua IDENTIDADE. E cada vez que uma célula se divide, marcas químicas permitem que uma célula restaure a dobragem 3D do seu genoma.

Desta forma, ao CONCILIAR a MEMÓRIA entre a dobragem 3D e as marcas, a MEMÓRIA pode ser PRESERVADA ao longo de centenas de divisões celulares.

“Um aspecto fundamental de como os tipos de células diferem é que diferentes genes SÃO ATIVADOS ou DESATIVADOS. É MUITO DIFÍCIL TRANSFORMAR um TIPO de célula em OUTRO porque esses estados estão MUITO COMPROMETIDOS“, diz Jeremy Owen PhD ’22, principal autor do estudo. “O que fizemos neste trabalho foi desenvolver um modelo simples que destaca características qualitativas dos SISTEMAS químicos dentro das células e COMO eles PRECISAM FUNCIONAR para tornar ESTÁVEIS as MEMÓRIAS de EXPRESSÃO genética.”

Leonid Mirny, professor do Instituto de Engenharia Médica e Ciência do MIT e do Departamento de Física, é o autor sênior do artigo, que aparece hoje na Science.
O ex-pós-doutorado do MIT Dino Osmanovi também é autor do estudo.

▪️ Mantendo a memória

Dentro do núcleo da célula, o DNA está enrolado em proteínas chamadas histonas, formando uma estrutura densamente compactada conhecida como cromatina.

As histonas podem apresentar uma variedade de modificações que ajudam a CONTROLAR QUAIS genes são EXPRESSOS em uma DETERMINADA célula. Essas modificações geram “MEMÓRIA epigenética”, que AJUDA a célula a MANTER seu TIPO celular.

No entanto, COMO essa MEMÓRIA é TRANSMITIDA às células-filhas é um MISTÉRIO.

Trabalhos anteriores do laboratório de Mirny mostraram que a estrutura 3D dos cromossomos dobrados é parcialmente determinada por essas modificações epigenéticas, ou marcas. Em particular, eles descobriram que certas regiões da cromatina, com marcas que DIZEM ÀS CÉLULAS PARA NÃO LEREM um determinado segmento de DNA, atraem-se umas às outras e formam aglomerados densos chamados heterocromatina, que são de DIFÍCIL ACESSO para a célula.

No seu novo estudo, Mirny e os seus colegas queriam responder à questão de como essas marcas epigenéticas são mantidas de geração em geração.

Eles desenvolveram um modelo computacional de um polímero com algumas regiões marcadas e viram que essas regiões marcadas colapsavam umas nas outras, formando um aglomerado denso. Depois estudaram como essas marcas são perdidas e ganhas.

Quando uma célula copia seu DNA para dividi-lo entre duas células-filhas, cada cópia recebe cerca de metade das marcas epigenéticas. A célula PRECISA então RESTAURAR as marcas PERDIDAS ANTES que o DNA seja passado para as células filhas, e a forma como os cromossomos foram dobrados serve como um modelo para onde essas marcas restantes DEVEM ir.

Essas modificações são adicionadas por enzimas ESPECIALIZADAS conhecidas como enzimas “LEITOR-ESCRITOR”. Cada uma dessas enzimas é específica para uma determinada marca e, uma vez que “LÊEM” as marcas existentes, elas “ESCREVEM” marcas adicionais em locais próximos. Se a cromatina já estiver dobrada em formato 3D, as marcas se acumularão em regiões que já tiveram modificações herdadas da célula-mãe.

“Existem várias linhas de evidência que sugerem que a propagação pode acontecer em 3D, ou seja, se houver duas partes próximas uma da outra no espaço, mesmo que não sejam adjacentes ao longo do DNA, então a propagação pode acontecer de uma para outra”, diz Owen. “É assim que a estrutura 3D pode influenciar a propagação dessas marcas”.

Este processo é análogo à propagação de doenças infecciosas, pois quanto mais contatos uma região da cromatina tiver com outras regiões, maior será a probabilidade de ela ser modificada, assim como um indivíduo suscetível a uma determinada doença terá maior probabilidade de ser infectado à medida que o número de contatos aumenta. Nesta analogia, regiões densas de heterocromatina são como cidades onde as pessoas têm muitas interacções sociais, enquanto o resto do genoma é comparável a áreas rurais escassamente povoadas.

“Isso significa essencialmente que as marcas estarão por toda parte na região densa e serão muito esparsas em qualquer lugar fora dela”, diz Mirny.

O novo modelo sugere possíveis paralelos entre memórias epigenéticas armazenadas num polímero dobrado e memórias armazenadas numa rede neural, acrescenta. Os padrões de marcas podem ser considerados análogos aos padrões de conexões formadas entre neurônios que disparam juntos em uma rede neural.

“Em termos gerais, isto sugere que, semelhante à forma como as redes neurais são capazes de PROCESSAR INFORMAÇÕES MUITO COMPLEXAS, o MECANISMO de MEMÓRIA epigenética que descrevemos pode ser capaz de PROCESSAR INFORMAÇÕES, e não apenas ARMAZENÁ-LAS”, diz ele.

▪️ Erosão epigenética

Embora este modelo parecesse oferecer uma boa explicação sobre como a memória epigenética pode ser mantida, os investigadores descobriram que, eventualmente, a ATIVIDADE da enzima LEITOR-ESCRITOR levaria a que todo o genoma fosse coberto por modificações epigenéticas. Quando alteraram o modelo para tornar a enzima mais fraca, ela não cobriu o suficiente do genoma e as memórias foram perdidas em algumas gerações de células.

Para que o modelo considere com maior precisão a preservação das marcas epigenéticas, os investigadores ACRESCENTARAM OUTRO ELEMENTO: LIMITAR a QUANTIDADE de enzima LEITOR-ESCRITOR disponível.

Eles descobriram que se a quantidade de enzima fosse mantida entre 0,1 e 1% do número de histonas (uma porcentagem baseada em estimativas da abundância real dessas enzimas), suas células modelo PODERIAM MANTER COM PRECISÃO sua MEMÓRIA epigenética por até centenas de gerações, dependendo da complexidade do padrão epigenético.

Já se sabe que as células começam a PERDER a sua MEMÓRIA epigenética à medida que ENVELHECEM, e os investigadores planeiam agora estudar se o processo descrito neste artigo pode desempenhar um papel na erosão epigenética e na perda da identidade celular. Eles também planejam modelar uma doença chamada progéria, na qual as células apresentam uma MUTAÇÃO GENÉTICA que LEVA à PERDA de heterocromatina. Pessoas com esta DOENÇA apresentam envelhecimento acelerado.

“A ligação mecanicista entre estas MUTAÇÕES e as mudanças epigenéticas que eventualmente acontecem não é bem compreendida”, diz Owen.

“Seria ótimo usar um modelo como o nosso, onde existem marcas dinâmicas, juntamente com a dinâmica do polímero, para tentar explicar isso”.

Os investigadores também esperam trabalhar com colaboradores para testar experimentalmente algumas das previsões do seu modelo, o que poderia ser feito alterando o nível das enzimas LEITOR-ESCRITOR NAS CÉLULAS VIVAS e medindo o EFEITO na MEMÓRIA epigenética.

A pesquisa foi financiada pelo Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano, pelo Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais e pela Fundação Nacional de Ciência.

[Ênfase adicionada]

Referência do periódico: Jeremy A. Owen, Dino Osmanović, Leonid Mirny. Design principles of 3D epigenetic memory systems. Science, 2023; 382 (6672) DOI: 10.1126/science.adg3053

Estudo Mostra Que Os Genes São Lidos Mais Rápido E De Forma Mais Descuidada Na Velhice

Pela Universidade de Colônia | Phys.Org

12.04.2023

Efeitos moleculares e de vida útil da redução da velocidade de alongamento de Pol II em C. elegans e D. melanogaster. a, Diferenças das velocidades médias de alongamento Pol II entre mutantes Pol II e vermes de tipo selvagem (WT) (esquerda; 509 íntrons) e moscas (direita; 1.354 íntrons). As barras de erro mostram variação mediana ± 95% CI. Todas as mudanças médias das velocidades de alongamento Pol II são significativamente diferentes de zero (P < 0,001; teste de Wilcoxon pareado bilateral). Os círculos vazios indicam os resultados usando todos os íntrons que passam pelos critérios de filtro iniciais, enquanto os círculos sólidos mostram os resultados dos íntrons com efeitos consistentes nas replicações. A linha tracejada em 0 indica nenhuma alteração como auxílio visual. b, Curvas de sobrevivência de vermes com a mutação ama-1(m322) (esquerda; réplica 1) e moscas com o RpII215 C4mutação (à direita; curva de sobrevida média). n = 4 réplicas para vermes e 3 réplicas para moscas. Animais com Pol II lento têm uma expectativa de vida significativamente aumentada (+20% e +10% de aumento médio da expectativa de vida para C. elegans (n = 120; P < 0,001, teste de log-rank) e D. melanogaster (n = 220; P < 0,001, teste log-rank), respectivamente). Crédito: Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05922-y

Rápido, mas desleixado, é assim que a transcrição dos genes muda com a idade. Seis grupos de pesquisa do Cluster de Excelência em Respostas ao Estresse Celular em Doenças Associadas à Idade (CECAD) da Universidade de Colônia, do Instituto Max Planck de Biologia do Envelhecimento (MPI) de Colônia e da Universidade de Göttingen descobriram um novo mecanismo molecular que contribui para envelhecimento estudando o processo de transcrição em cinco organismos modelo diferentes e em uma ampla variedade de tecidos.

O envelhecimento PREJUDICA uma ampla gama de processos celulares, muitos dos quais afetam a qualidade e a concentração de proteínas.

Entre esses processos, a LEITURA de genes conhecida como transcrição é PARTICULARMENTE IMPORTANTE, por ser um dos principais reguladores dos níveis de proteína.

Embora os especialistas soubessem que a expressão gênica, ou seja, a conversão da INFORMAÇÃO genética em proteínas, muda com a idade, e também que o CONTROLE da expressão gênica pode ser PREJUDICADO, não ficou claro se a precisão do próprio processo de transcrição muda com a idade e se tal mudança teria consequências relevantes para os organismos.

É exatamente isso que os pesquisadores puderam demonstrar agora, o que deixa Andreas Beyer, líder do grupo de trabalho do CECAD e professor do Instituto de Genética da Faculdade de Matemática e Ciências Naturais da Universidade de Colônia, extremamente feliz: “Este foi um grande projeto colaborativo de vários anos envolvendo várias equipes do cluster CECAD e outras instituições científicas. Dados de cinco espécies tiveram que ser gerados e analisados.

Somente combinando nossa experiência foi possível estudar tantas espécies e tipos de dados.”

De fato, os 26 cientistas investigaram mudanças genéticas relacionadas à idade nos processos de transcrição em nematóides, moscas da fruta, camundongos, ratos e humanos, incluindo diversos tecidos.

E eles descobriram que a velocidade média na qual o transcrito cresce por meio da ligação dos blocos de construção do RNA, os nucleotídeos, aumentava com a idade em todas as cinco espécies.

Juntamente com a maior velocidade dessa velocidade de alongamento (velocidade Pol II), os pesquisadores também observaram mudanças no chamado splicing, mais uma etapa do TRABALHO dentro do processo de transcrição do gene para a proteína acabada, na qual o produto da transcrição é uma vez novamente encurtado e cortado no tamanho.

No entanto, a PRECISÃO de todo o processo de transcrição também poderia ser controlada e revertida, por exemplo, por restrição alimentar ou intervenção na sinalização de insulina – ambas medidas que contribuem para o prolongamento da expectativa de vida, como se sabe há muitos anos. Da mesma forma, a vida útil das moscas e o potencial de divisão das células humanas aumentaram quando os pesquisadores usaram intervenções para reduzir a velocidade de LEITURA.

O professor Beyer diz que “nossos resultados revelam mecanismos moleculares fundamentais subjacentes ao envelhecimento animal e intervenções para prolongar a expectativa de vida, fornecendo pistas sobre como podemos contribuir para o envelhecimento saudável no futuro.

O fato de que intervenções, como uma ingestão calórica reduzida, também tenham um efeito positivo em um processo de envelhecimento saudável no nível molecular por meio da melhoria da qualidade da transcrição gênica é algo que agora pudemos provar claramente com nosso estudo“.

O artigo foi publicado na revista Nature.

[Ênfase adicionada]

Mais informações: Cédric Debès et al, Ageing-associated changes in transcriptional elongation influence longevity, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05922-y

Complexo Proteico Recém-Descoberto Desempenha Um Papel Vital Na Proteção E Estabilidade Do RNA

Pela Universidade de Ciência e Tecnologia King Abdullah | Phys.Org

08.Mar.23

YB1 e HuR regulam a estabilidade de alvos comuns de mRNA contendo um sítio de consenso rico em U. (A) Células C2C12 em crescimento exponencial tratadas com siRNAs direcionados a YB1 (siYB1), HuR (siHuR) ou tratadas com um siRNA de controle (siCtl) foram usadas para avaliar os níveis de estado estacionário de Myog, MyoD e cMyc mRNAs. Os níveis de mRNA foram avaliados por RT-qPCR usando primers específicos, padronizados contra os níveis de mRNA GAPDH e plotados em relação à condição siCtl. Os dados são apresentados ± o SEM de três experimentos independentes. P < 0,05, P < 0,005, P < 0,0005 (teste t) (B–D) A estabilidade dos mRNAs Myog, MyoD e cMyc em células C2C12 esgotadas ou não (siCtl) de YB1 (siYB1 ) ou HuR (siHuR) foi determinado por experimentos de busca de pulso ActD. As células foram tratadas com Actinomicina D (ActD) por 0, 2, 4 ou 6 h e o RNA total foi usado para análise RT-qPCR. O nível de expressão do mRNA em cada ponto de tempo foi normalizado para os níveis de GAPDH mRNA e plotado em relação à abundância de cada mensagem em 0 h de tratamento com ActD (considerado como 100%). Os dados na figura são apresentados ± o SEM de três experimentos independentes. *P < 0,05, **P < 0,005 (teste t). Crédito: Nucleic Acids Research (2023). DOI: 10.1093/nar/gkac1245

Duas proteínas se juntam para PROTEGER e ESTABILIZAR o RNA enquanto ele carrega o código de formação de músculos através da célula. Uma compreensão mais aprofundada desse complexo estabilizador de RNA pode ter implicações para influenciar a recuperação muscular e o tratamento de doenças.

O RNA, uma molécula frágil, atua como um intermediário que transporta o código genético copiado do DNA para as fábricas de produção de proteínas na célula, onde o código é TRADUZIDO para formar os vários componentes minúsculos que, juntos, nos tornam quem somos.

“Mas o RNA não é mais visto apenas como um canal intermediário passivo”, diz a bioquímica Brenda Janice Sánchez, da KAUST Smart-Health Initiative. “Ele atua como um ponto de CONTROLE regulatório, ESSENCIAL para o funcionamento NORMAL de todos os processos biológicos”.

Isso significa que vários aspectos da maquinaria celular precisam trabalhar juntos PARA EVITAR que esses RNAs mensageiros se degradem – e para mantê-los em movimento – e, finalmente, garantir sua TRADUÇÃO em seu DESTINO FINAL em proteína.

Se qualquer parte desse processo for perturbada, a síntese de proteínas será significativamente afetada, levando a um comportamento celular ANORMAL ou até mesmo à morte.

Agora, Janice Sánchez e seus colegas da KAUST e da McGill University, no Canadá, identificaram um complexo proteico que é crucial PARA a estabilidade do RNA mensageiro durante a formação das fibras musculares. O complexo é formado por duas proteínas: o antígeno humano R (HuR) e a proteína de ligação Y-Box 1 (YB1). Seu estudo foi publicado na Nucleic Acids Research.

Crédito: Universidade de Ciência e Tecnologia Rei Abdullah

Os papéis precisos de cada proteína individual neste processo de estabilização ainda precisam ser descobertos. Mas pesquisas adicionais que separam os detalhes de como tudo isso funciona podem ajudar os cientistas a influenciar a quantidade e os tipos de proteínas produzidas no músculo, bem como em outros tecidos a qualquer momento.

“E se pudéssemos promover a associação de HuR a YB1 durante a terapia de recuperação muscular?” pergunta Janice Sánchez. “Isso poderia levar a mais ou melhores fibras musculares?

Aprender a controlar a renovação do RNA durante a formação de fibras musculares pode ter imensas repercussões no desenvolvimento de novas terapêuticas que previnem patologias relacionadas aos músculos.”

Os cientistas já sabiam que o HuR está envolvido na estabilização de RNAs mensageiros contendo sequências distintas de bases nitrogenadas, chamadas de elementos ricos em AU, em suas regiões não traduzidas.

Mas o HuR tem funções múltiplas e às vezes opostas, pois também pode promover a degradação do RNA mensageiro.

O biocientista da KAUST, Imed-Eddine Gallouzi, liderou Janice Sanchez e a equipe para descobrir a rede de proteínas que poderia estar envolvida na GARANTIA da capacidade do HuR de estabilizar o RNA mensageiro especificamente DURANTE a formação de fibras musculares.

Eles fizeram isso usando anticorpos para isolar HuR de células musculares precursoras de camundongos (chamadas mioblastos) e, em seguida, empregando uma técnica chamada espectrometria de massa para identificar as proteínas ligadas a ele. YB1 se destacou porque também é conhecido por estar envolvido na estabilização e ligação do RNA mensageiro.

A equipe então alvejou o gene que codifica YB1 para desligá-lo em mioblastos e descobriu que isso reduzia significativamente a eficiência dessas células para amadurecer em células musculares.

Além disso, quando os genes foram direcionados em mioblastos normais para produzir quantidades maiores de HuR, a formação de fibras musculares foi aprimorada. Isso não aconteceu, porém, em mioblastos com a proteína YB1 DESLIGADA. Testes posteriores estabeleceram que HuR e YB1 formam um complexo que se liga ao elemento rico em AU em RNAs mensageiros para torná-los estáveis durante o processo de formação de fibras musculares.

“Estabelecer a rede de proteínas de ligação ao RNA que interagem com o HuR, bem como dissecar o mecanismo pelo qual esses complexos estão envolvidos em processos vitais, como a formação de fibras musculares, será fundamental para nossa compreensão do dogma central da biologia molecular, de quando o código é transcrito para o RNA do DNA, para quando é TRADUZIDO em proteínas”, diz Gallouzi. “Nosso estudo mostra que a afinidade do HuR pelo seu alvo de RNA é diretamente influenciada pela proteína de ligação ao RNA com a qual ele se associa.”

[Ênfase adicionada]

Mais informações: Brenda Janice Sánchez et al, The formation of HuR/YB1 complex is required for the stabilization of target mRNA to promote myogenesis, Nucleic Acids Research (2023). DOI: 10.1093/nar/gkac1245

Sobre A Origem Da Vida, James Tour Expõe A Irrelevância Da Pesquisa De Lee Cronin

Por Brian Miller | Evolution News
16 de fevereiro de 2023, 13h38

Em meu último artigo, resumi a segunda^{temporada da série de vídeos do químico sintético James Tour, da Rice University, sobre a origem da vida.} Aqui, vou expandir a resposta de Tour a seu colega químico sintético Lee Cronin, onde ele detalha o exagero consistente de Cronin sobre o progresso que ele e outros pesquisadores fizeram para desvendar o mistério da origem da vida. Veja [áudio em inglês] as Partes 1 a 3 abaixo:

▪️ Hype Autocatalítica

Um tema comum nas teorias da origem da vida centra-se no que é chamado de conjuntos de reações autocatalíticas, onde o produto de uma reação catalisa (isto é, acelera) outra reação cujo produto catalisa outra reação em uma rede de reações interconectadas. Os teóricos esperam que tais conjuntos de reações possam ter evoluído para um metabolismo inicial em uma célula primitiva.

Em sua entrevista, Cronin descreveu sua pesquisa sobre um conjunto de aglomerados atômicos autocatalíticos baseados em molibdênio e sugeriu que isso fornece evidências de que uma química comparável na Terra primitiva poderia ter evoluído para uma célula autônoma. Tour descreveu o conjunto de reações em seu experimento como “um monte de bobagens”, uma vez que não se assemelham a nada que poderia ter ocorrido na Terra antiga.

A rede autocatalítica de Cronin só pode existir em um ambiente de laboratório cuidadosamente controlado, e as reações não têm semelhança com o metabolismo celular ou qualquer processo relevante à vida. Em geral, as redes autocatalíticas orgânicas requerem uma engenharia cuidadosa para iniciar e persistir, e as teorias de origem baseadas em redes autocatalíticas enfrentam obstáculos intransponíveis, como reações colaterais que travariam o sistema.

▪️ Onde está a Ribose?

No próximo clipe de entrevista, Cronin afirmou que em outro experimento ele foi capaz de “dirigir” a química necessária para produzir ribose, o açúcar em nucleotídeos, para reduzir moléculas estranhas.

Tour destacou no artigo publicado de Cronin como ele apenas pensou ter reduzido o número de moléculas estranhas porque examinou apenas os produtos que não precipitaram da solução. Mesmo a solução que Cronin estudou continha um grande número de moléculas contaminantes, muitas das quais eram compostas pelos mesmos átomos da ribose, mas em configurações diferentes.

O produto do experimento não poderia auxiliar na origem da vida já que a ribose estava em concentrações tão pequenas, e nunca poderia ser separada das outras moléculas por nenhum processo natural.

As moléculas de ribose raramente, ou nunca, se combinam com as outras moléculas necessárias para formar nucleotídeos (ou seja, nucleobase e fosfato). Quaisquer nucleotídeos que se formassem estariam em concentrações tão minúsculas que nunca poderiam se ligar a uma cadeia de RNA suficientemente longa para beneficiar uma célula em desenvolvimento e, mesmo que os RNAs se formassem, eles se separariam rapidamente (aqui, aqui).

▪️ Aumentando o Calor

Cronin também descreveu seu experimento ligando aminoácidos em cadeias e, em seguida, afirmou que demonstrou a plausibilidade de aminoácidos ligando-se a proteínas na Terra primitiva. A turnê mostrou que Cronin novamente exagerou grosseiramente sua realização.

Seu experimento começou com aminoácidos homoquirais em purezas e concentrações que não poderiam ter ocorrido na Terra primitiva. Além disso, ele teve que aquecer os aminoácidos a 130°C (266°F) por 15 horas apenas para ligá-los em pequenas cadeias.

No entanto, essas altas temperaturas decompõem rapidamente a maioria dos blocos de construção da vida (aqui, aqui), então qualquer outro progresso em direção à vida seria perdido.

Igualmente problemático, as cadeias geradas continham tantas ligações incorretas e eram tão pequenas que eram biologicamente inúteis.

Tour enviou o artigo de Cronin a um químico de peptídeos para confirmar sua conclusão sobre a irrelevância do experimento de Cronin para explicar como os aminoácidos poderiam ter se formado em proteínas em um ambiente pré-biótico. Seu amigo respondeu que o experimento é “uma química interessante, mas não é prática para nada”. O elogio de Cronin à sua própria pesquisa foi puro exagero.

▪️ Protocélulas Oleosas

Em uma exibição final de bravata, Cronin afirmou ter demonstrado em outro experimento a formação de protocélulas e a replicação. Aqui estão suas palavras exatas:

A única coisa aqui é que fomos capazes de mostrar que podemos combinar catálise com moléculas que produziriam um material semelhante a uma célula e que conduziria a replicação da célula…

Então, o que mostramos é que você tem esse processo em que naturalmente faz células-filhas sem nenhuma informação, você sabe, nenhum DNA necessário, nenhuma genética necessária, nenhuma maquinaria complicada para que possamos obter a replicação antes dos genes.

Tour destacou o completo absurdo de comparar gotículas de óleo com células reais, ou mesmo membranas celulares, e equiparar a divisão de gotículas de óleo com a replicação celular. Tour também detalhou o enorme controle do investigador sobre as condições experimentais e os protocolos químicos altamente complexos necessários para formar as gotículas de óleo e conduzir a divisão.

Não apenas o experimento é irrelevante para a origem da vida, mas a química nunca poderia ocorrer sem equipamento de laboratório avançado e químicos altamente treinados. Tour propôs que a deturpação consistente de Cronin sobre a relevância de sua pesquisa para a origem da vida é uma consequência de ele não saber nada sobre química orgânica, uma deficiência que Cronin reconheceu.

A Evolução da Dra. Ann Gauger

Por Stephen Dilley | Evolution News

5 de janeiro de 2023, 6h43

Nota do editor: Temos o prazer de apresentar uma nova série ocasional sobre a “evolução” dos principais cientistas que ajudaram a promover o design inteligente.

“Era como o elenco de personagens de um filme da Illustra Media.”

Esse foi o comentário engraçado da bióloga Ann Gauger em sua primeira visita aos escritórios do Discovery Institute em Seattle. O ano era 2004.

As credenciais científicas do Dr. Gauger chamaram a atenção de Stephen Meyer e ele a convidou para conversar com ele. No dia da reunião, Gauger chegou e se instalou em uma sala de conferências. Entraram Meyer, Jay Richards e Jonathan Wells – os suspeitos de sempre dos filmes da Illustra, como Unlocking the Mystery of Life.

A ocasião da reunião remontava a duas semanas antes. Um amigo havia recomendado a Gauger um artigo no boletim do DI, Nota Bene. O artigo resumiu o artigo controverso de Steve Meyer sobre a explosão cambriana no periódico revisado por pares Proceedings of the Biological Society of Washington . ¹

Gauger vinha lendo literatura sobre o DI há algum tempo. Ela se interessou e resolveu assinar o Nota Bene. Quando ela se inscreveu, ela incluiu “PhD” após seu nome. “Eu me pergunto o que vai acontecer?” ela meditou.

Vinte minutos depois, ela recebeu um telefonema de Logan Gage, um contato administrativo. Logan passou por uma lista de verificação.

“Você tem doutorado, certo?”

“Sim.”

“Você está ciente da lista de Dissidentes de Darwin ?”

“Sim. Na verdade, eu já assinei.“

Um silêncio prenhe. Em seguida, uma resposta:

“Você pode me enviar seu currículo?”

Gauger prontamente o fez. “Eu me pergunto o que vai acontecer?” ela pensou novamente.

Vinte minutos depois, Logan estava ao telefone novamente. “Você pode entrar no DI para falar com Steve Meyer?” Nada foi o mesmo depois disso.

▪️ Evolução como padrão

Como vários cientistas envolvidos no movimento do design inteligente, a Dra. Gauger, hoje membro sênior do Center for Science & Culture, aceitou a teoria da evolução durante grande parte de sua carreira científica.

A teoria foi amplamente aceita e parecia explicar muitos fatos.

Gauger o manteve enquanto buscava diplomas e fazia pesquisas em instituições como MIT, Universidade de Washington e Harvard. Ela era bem viajada e bem estudada.

A evolução fazia sentido para ela.

Na verdade, enquanto fazia seu doutorado em meados da década de 1980, Gauger se interessou por um campo repleto de entusiasmo sobre a evolução. O campo era evo-devo, uma combinação de teoria evolutiva e biologia do desenvolvimento.

O estudo dos embriões e seu desenvolvimento prometia lançar luz sobre a história evolutiva da vida orgânica — e a evolução, é claro, prometia iluminar aspectos fascinantes da biologia do desenvolvimento. O campo estava agitado.

Os pesquisadores estavam particularmente interessados nos genes envolvidos na formação inicial do padrão. Esses genes foram significativos porque foram se pensou que eles exerciam um papel regulador no desenvolvimento do plano corporal. Dizia-se que eles controlavam quando outros genes ligavam e desligavam, uma espécie de papel de nível meta que ajudava a construir a arquitetura de um organismo como um todo.

A esperança era identificar os genes que a evolução usou para fazer inovações importantes durante a história orgânica. Em particular, evo-devo prometia explicar como a evolução produziu novos planos corporais.

Durante esse período, Gauger passou muito tempo estudando zoologia de invertebrados. Ela encontrou tantos planos corporais diferentes – esponjas, moluscos, corais, vermes, águas-vivas e afins – que ela se perguntou:

“Tem que haver uma explicação sobre a origem de todos esses filos. Alguns são tão diferentes.”

Foi aqui, em contato direto com a diversidade dos planos corporais, que foram lançadas as sementes da dúvida sobre o darwinismo.

▪️ Dúvidas Sobre Darwin

No entanto, quando Gauger assistiu ao elenco do filme Illustra entrar na sala do Discovery Institute em 2004, suas preocupações sobre a evolução aumentaram. Porque? Houve muitas razões, mas a principal delas foi a explosão cambriana.

Os fósseis da era Cambriana levantaram o quebra-cabeça que Gauger ponderou enquanto estudava invertebrados: como surgiram todos esses diferentes planos corporais?

Dos 27 filos registrados no registro fóssil, surpreendentes 20 deles surgiram durante a explosão cambriana. Apenas 3 filos aparecem antes do Cambriano, e apenas 4 outros aparecem depois dessa era. ² É o maior evento da história orgânica.

Gauger também percebeu que o mecanismo neodarwinista carecia de poder criativo para gerar tantos novos planos corporais no tempo disponível. ³ E mesmo a promessa de evo-devo falhou. Em particular, Gauger ficou impressionado com o trabalho vencedor do Prêmio Nobel de Christiane Nüsslein-Volhard e Eric Wieschaus.

Esses geneticistas haviam estudado a mosca-das-frutas Drosophila melanogaster, mapeando seu genoma e analisando seu desenvolvimento inicial. Eles descobriram que a mutação ou perturbação das moléculas do plano corporal de ação precoce invariavelmente mata a mosca da fruta. ⁴ Para gerar um plano corporal genuinamente novo, mudanças embrionárias iniciais devem ocorrer. No entanto, para que a evolução ocorra, essas mudanças devem ser viáveis, e não letais.

Em contraste, Nüsslein-Volhard e Wieschaus observaram que os mutantes no início do desenvolvimento nunca eclodiram como larvas. ⁵ Outros problemas atormentavam o evo-devo também. ⁶

Além disso, a própria pesquisa de Gauger após 2004 ajudou a iluminar os principais problemas da teoria evolutiva. Entre outros, ela articulou o problema da circularidade causal, ⁷ o problema dos tempos de espera ⁸ e a implausibilidade da evolução humana. ⁹ Gauger também ajudou a mostrar que um primeiro casal é possível no contexto das origens humanas. ¹⁰ E mais a caminho: um volume que ela editou sobre o caso positivo do design inteligente, por colaboradores argumentando de uma perspectiva católica, está chegando. ¹¹

▪️ Círculo completo

Gauger relembra com uma risada seu encontro inicial com o elenco da Illustra em 2004. “Steve Meyer me guiou por sua apresentação em PowerPoint sobre a explosão cambriana. Ele tinha o argumento certo. Mas percebi um erro de digitação e disse isso.”

O “erro de digitação”, como se viu, foi um ponto técnico sobre invertebrados. Somente alguém versado no campo teria esse tipo de conhecimento. Os anos de pesquisa e estudo da Dr. Gauger a prepararam perfeitamente para o caminho a seguir. ¹²

Notas

“The Origin of Biological Information and the Higher Taxonomic Categories” | Stephen C. Meyer (stephencmeyer.org)
Stephen C. Meyer, Darwin’s Doubt (New York: HarperOne, 2013), 32.
Meyer, Darwin’s Doubt, chapters 8-14.
Christiane Nüsslein-Volhard and Eric Wieschaus, “Mutations Affecting Segment Number and Polarity in Drosophila,” Nature 287 (1980): 796.
Nüsslein-Volhard and Wieschaus, “Mutations Affecting Segment Number and Polarity in Drosophila,” 796.
Meyer, Darwin’s Doubt, chapters 15-16.
For example, “Causal Circularity in Biology” | Discovery Institute and Ann Gauger on “Emerging Clues to Life’s Design” | ID the Future.
Hössjer, O., Günter Bechly and A. Gauger. (2021), “On the waiting time until coordinated mutations get fixed in regulatory sequences,” Journal of Theoretical Biology 524 (2021) 110657. Hössjer, O., Bechly, G. and Gauger, A. (2018), “Phase-type distribution approximations of the waiting time until coordinated mutations get fixed in a population,” chapter 12 in Stochastic Processes and Algebraic Structures — From Theory Towards Applications. Volume 1: Stochastic processes and Applications, S. Silvestrov, A. Malyarenko, and M.Rančić (eds.), Springer Proceedings in Mathematics and Statistics, 245-313.
For example, Hossjer O., A. Gauger, C. Reeves. (2016), “Genetic modeling of human history part 2: A unique origin algorithm,” BIO-Complexity(4):1-36. Hössjer O., A. Gauger, C. Reeves. (2016), “Genetic modeling of human history part 1: comparison of common descent and unique origin approaches,” BIO-Complexity (3):1–15. A. Gauger A, Axe D and C Luskin (2012), Science and Human Origins. Discovery Institute Press, Seattle, Washington. And: “A New Book Refuting Theistic Evolution Puts Ape-to-Man Under the Microscope: Pt. 1” | ID the Future and “New Book Refuting Theistic Evolution Puts Ape-to-Man Under the Microscope: Pt. 2” | ID the Future
For example, Hössjer O, Gauger A (2019), “A Single-Couple Human Origin is Possible,” BIO-Complexity (1):1–21. Ann Gauger (2017), “Human Evolution (Unique Origin View),” in The Dictionary of Christianity and Science, edited by Paul Copan, Tremper Longman III, Christopher L. Reese (Zondervan): 235-243. Ann Gauger, Ola Hössjer, and Colin R. Reeves (2017), “Evidence for Human Uniqueness,” in Theistic Evolution: A Scientific, Philosophical and Theological Critique, edited by J. P. Moreland, Stephen Meyer, Wayne Grudem, Christopher Shaw, and Ann Gauger (Crossway, Wheaton, IL): 475-502. Hössjer, Ola, Ann K. Gauger, and Colin R. Reeves, (2017), “An Alternative Population Genetics Model,” in Theistic Evolution, 503-521. “A First Couple? Here’s the Backstory” | Evolution News and “Human Genetic Variation: The Tale Goes On” | Evolution News.
God’s Grandeur: The Case for Intelligent Design (in press).
For more of Gauger’s story, listen to the ID the Future podcasts episodes https://idthefuture.com/1683/ and https://idthefuture.com/1686/.

Cientistas Descobrem Como São As Redes De Células-Tronco E De Onde Elas Vieram

Pela Universidade de Copenhague | Phys.Org

12.Dez.2022

Peixes celacantos e outros animais. Crédito: Woranop Sukparangsi

– – – – – – – – – – – – –

[Nota deste blog sobre este artigo: este artigo é uma peça evolucionista, logo entenda que o mesmo contém dados objetivos sim, mas possui o viés de confirmação evolucionista mas também possui o uso indevido pelos evolucionistas de linguagem teleológica, aristotelismo e o wishful thinking evolucionista de praxe, a ênfase adicionada não é por mera estética: evidencia vícios de linguagem teleológica descarados, dados claros onde se pode inferir o design inteligente por pura lógica, e evidencia a contraproducência do evolucionismo.]

Um coração batendo, um órgão complicado que bombeia sangue pelo corpo de animais e humanos, não é exatamente algo que você associa a uma placa de Petri em um laboratório.

Mas isso pode mudar no futuro e pode salvar a vida de pessoas cujos próprios órgãos falham. A pesquisa está agora um passo mais perto disso.

Para projetar órgãos artificiais, primeiro você precisa entender as células-tronco e as INSTRUÇÕES GENÉTICAS que GOVERNAM suas propriedades notáveis. O professor Joshua Mark Brickman, do Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Medicine (reNEW), desenterrou as origens evolutivas de um gene MESTRE que atua em uma rede de genes que INSTRUI as células-tronco.

“O primeiro passo na pesquisa com células-tronco é entender a rede reguladora de genes que sustenta as chamadas células-tronco pluripotentes. Entender como sua função foi APERFEIÇOADA na evolução pode ajudar a fornecer conhecimento sobre como construir células-tronco melhores”, diz Joshua Mark Brickman.

Células-tronco pluripotentes são células-tronco que podem se desenvolver em todas as outras células; por exemplo, células cardíacas. Se entendermos como as células-tronco pluripotentes se desenvolvem em um coração, estaremos um passo mais perto de replicar esse processo em laboratório.

▪️ Um ‘fóssil vivo’ é a chave para entender as células-tronco

A propriedade pluripotente das células-tronco – o que significa que as células podem se desenvolver em qualquer outra célula – é algo tradicionalmente associado aos mamíferos.

Agora Brickman e seus colegas descobriram que o gene mestre que controla as células-tronco e dá suporte à pluripotência também existe em um peixe chamado celacanto. Em humanos e camundongos, esse gene é chamado OCT4, e os pesquisadores descobriram que a versão do celacanto poderia substituir a dos mamíferos nas células-tronco do camundongo.

Além do fato de o celacanto pertencer a uma classe diferente dos mamíferos, ele também é chamado de “fóssil vivo”, pois há aproximadamente 400 milhões de anos se desenvolveu na forma que tem hoje. Tem barbatanas em forma de membros e, portanto, acredita-se que se assemelhe aos primeiros animais a se moverem do mar para a terra.

“Ao estudar suas células, você pode voltar na evolução, por assim dizer“, explica a professora assistente Molly Lowndes.

O professor assistente Woranop Sukparangsi continua: “O fator central que CONTROLA a rede de genes nas células-tronco é encontrado no celacanto. Isso mostra que a rede JÁ EXISTIA NO INÍCIO DA EVOLUÇÃO, potencialmente há 400 milhões de anos”.

Ao estudar a rede em outras espécies, como este peixe, os pesquisadores podem destilar quais são os conceitos básicos que sustentam uma célula-tronco.

“A beleza de retroceder na evolução é que os organismos se tornam mais simples. Por exemplo, eles têm apenas uma cópia de alguns genes essenciais em vez de muitas versões. Assim, você pode começar a separar o que é realmente importante para as células-tronco e usar isso para melhorar a forma como você cultiva células-tronco em um prato”, diz a estudante Ph.D. Elena Morganti.

▪️ Tubarões, ratos e cangurus

Além dos pesquisadores descobrirem que a rede em torno das células-tronco é muito mais antiga do que se pensava e encontrada em espécies antigas, eles também aprenderam como exatamente a evolução modificou a rede de genes para suportar células-tronco pluripotentes .

Os pesquisadores analisaram os genes das células-tronco de mais de 40 animais, incluindo tubarões, camundongos e cangurus. Os animais foram selecionados para fornecer uma boa amostragem dos principais pontos de ramificação na evolução.

Os pesquisadores usaram inteligência artificial para construir modelos tridimensionais das diferentes proteínas OCT4. Os pesquisadores puderam ver que a estrutura geral da proteína é mantida ao longo da evolução. Embora as regiões dessas proteínas conhecidas por serem importantes para as células-tronco NÃO MUDEM, as diferenças específicas da espécie em regiões aparentemente não relacionadas dessas proteínas alteram sua orientação, afetando potencialmente o quão bem ela suporta a pluripotência.

“Esta é uma descoberta muito empolgante sobre a evolução que não teria sido possível antes do advento de novas tecnologias. Você pode ver isso como uma EVOLUÇÃO INTELIGENTE pensando: ‘Não mexemos no motor do carro, mas PODEMOS movê-lo ao redor e MELHORAR o trem de força para ver se ele faz o carro andar mais rápido'”, diz Brickman.

O artigo foi publicado na revista Nature Communications.

O estudo é um projeto colaborativo que abrange Austrália, Japão e Europa, com parcerias estratégicas vitais com os grupos de Sylvie Mazan no Observatório Oceanológico de Banyuls-sur-Mer na França e o professor Guillermo Montoya no Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research na Universidade de Copenhague.

[Ênfase adicionada]

____________________

Mais informações: Woranop Sukparangsi et al, Evolutionary origin of vertebrate OCT4/POU5 functions in supporting pluripotency, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32481-z

Forças Armadas na Célula Mantêm o DNA Saudável

Por David Coppedge | Evolution News
4 de outubro de 2022, 17h13

Repórteres científicos lutam por metáforas para descrever as operações complexas que eles veem acontecendo na célula. Por exemplo:

▪️ A Orquestra

Notícias da Universidade de Genebra comparam o genoma humano a uma “orquestra complexa”. Sua pesquisa levou a descobertas “inesperadas” e “surpreendentes” mostrando “comportamento harmonizado e sinérgico” na regulação dos genes. A metáfora de um maestro mantendo todos os vários jogadores em harmonia veio à mente:

Uma equipe de geneticistas suíços da Universidade de Genebra (UNIGE), da École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) e da Universidade de Lausanne (UNIL) descobriu que a variação genética tem o potencial de afetar o estado do genoma em muitas posições aparentemente separadas e, assim, modular a atividade do gene, muito parecido com um maestro orientando os intérpretes de um conjunto musical para tocar com harmonia.

Esses resultados inesperados, publicados na Cell, revelam a versatilidade da regulação do genoma e oferecem insights sobre a forma como ela é orquestrada. [Enfase adicionada.]

▪️ As forças armadas

Outra metáfora popular entre os repórteres é “forças armadas”. Essa metáfora será instrutiva à medida que lemos sobre proteção do DNA e reparo de danos. Vejamos algumas das etapas desse processo onde encontraremos soldados, técnicos de emergência médica, ambulâncias e hospitais militares em ação, todos bem treinados e equipados para a defesa.

▪️ Vigilância e Inspeção

Qualquer operação militar disciplinada requer altos padrões.

Soldados no campo de treinamento sabem que os sargentos podem ser implacáveis ao inspecionar rifles, engraxates e camas de quartel.

Da mesma forma, as máquinas do genoma inspecionam o DNA em busca de erros e não toleram menos do que a perfeição.

Um artigo da Universidade Estadual da Carolina do Norte descreve a MutS, uma máquina que inspeciona fitas de DNA descompactadas em busca de erros.

Qualquer desencontro faz com que esse sargento pare e encare o recruta, mesmo que ele seja um em um milhão.

Felizmente, nossos corpos têm um sistema para detectar e reparar essas incompatibilidades – um par de proteínas conhecidas como MutS e MutL.

A MutS desliza ao longo do lado recém-criado da fita de DNA depois de replicada, revisando-a. Quando encontra uma incompatibilidade, ele se encaixa no local do erro e recruta a MutL para se juntar a ela.

A MutL faz um corte na fita de DNA recém-sintetizada para marcá-la como defeituosa e sinaliza uma proteína diferente para devorar a porção do DNA que contém o erro.

Em seguida, a correspondência de nucleotídeos recomeça, preenchendo a lacuna novamente. Todo o processo reduz os erros de replicação em cerca de mil vezes, servindo como melhor defesa contra mutações genéticas e os problemas que podem surgir delas, como o câncer.

▪️ Primeira resposta

Se ocorrerem vítimas, elas devem ser detectadas. Uma proteína chamada ATF3 é a capitã de um esquadrão que atua como “primeiro respondedor” a danos no DNA, como explica a Georgia Regents University.

Digamos que uma fita de DNA se rompa por causa da luz solar, quimioterapia ou um raio cósmico.

Se não for corrigida rapidamente, a célula pode se tornar cancerosa ou morrer. O que acontece primeiro?

No cenário rápido e complexo que permite que uma célula repare danos no DNA ou morra, a ATF3, ou Ativador do Fator de Transcrição 3, parece ser um verdadeiro primeiro respondedor, aumentando seus níveis e depois encontrando e se ligando a outra proteína, Tip60, o que acabará por ajudar atrair um enxame de outras proteínas para o local do dano.

▪️ Operações de Combate

Os vírus invadiram! As forças armadas entram em alerta máximo. O Salk Institute for Biological Studies descreve a enxurrada de atividades resultantes, porque todo organismo “deve proteger seu DNA a todo custo”.

Antes de entrar em pânico, os comandantes da célula precisam de inteligência. Se uma quebra de DNA coloca a célula em estresse, seja uma quebra natural, digamos de um raio cósmico, ou de um vírus, como um insurgente jogando uma granada? Um movimento em falso pode levar a baixas de fogo amigo.

Os pesquisadores explicam como a célula descobre se o dano ao DNA foi interno ou externo. Primeiro, o complexo MRN dá o sinal de “todas as mãos no convés”. Ele interrompe a replicação e outras operações da célula até que a quebra seja corrigida.

O interessante é que mesmo uma única interrupção transmite um sinal global através da célula, interrompendo a divisão e o crescimento celular”, diz O’Shea.

“Essa resposta impede a replicação para que a célula não passe por uma pausa .”

A resposta viral começa da mesma forma, mas não dá o alarme global.

Em vez disso, o alarme é localizado e sentinelas na área despacham os invasores. Há uma razão para isso.

“Se todos os vírus que chegam estimulassem uma resposta igualmente forte, aponta O’Shea, nossas células seriam pausadas com frequência, prejudicando nosso crescimento”. Mas quando a célula fica preocupada com o reparo de danos no DNA, os vírus podem se infiltrar.

Um vídeo no artigo aplica a metáfora das forças armadas:

Govind Shah: “As proteínas de reparo do DNA servem como guardas de segurança dentro do núcleo. Eles pegam o DNA do vírus e os escoltam para fora da célula.

Se uma célula sofrer uma grande quantidade de danos no DNA, esses guardas de segurança serão afastados do DNA viral e permitirão que o DNA viral se replique em altos níveis”.

Clodagh O’Shea: “Descobrimos que se você tem danos no DNA em seu próprio genoma, e o alarme dispara, na verdade isso recruta todas as forças: toda a polícia, guarda nacional – todo mundo está lá. Todas as forças estão lidando com seu próprio dano ao DNA, e não há mais nada para realmente ver ou desligar o vírus.”

Isso lhes deu uma ideia. Shah diz: “Então, por que não usar isso para matar células cancerígenas” com vírus projetados para entrar nas células tumorais? A resposta programada que eles descobriram fará com que a célula deixe os vírus entrarem enquanto está preocupada em consertar quebras de DNA.

“Se a célula não puder consertar a quebra do DNA, ela induzirá a morte celular – um mecanismo de autodestruição que ajuda a impedir que as células mutantes se repliquem (e, portanto, impede o crescimento do tumor)”.

▪️ Médicos

Estamos todos familiarizados com as imagens de helicópteros no campo de batalha entregando médicos para dar primeiros socorros aos feridos, ou transportando-os de avião para a estação de triagem ou hospital mais próximo. O núcleo da célula tem hospitais, diz um artigo da Biotechniques, e “ Uma ambulância molecular para DNA ” sabe como levar as vítimas ao pronto-socorro.

As quebras de fita dupla no DNA são uma fonte de estresse e às vezes a morte das células.

Mas as quebras podem ser corrigidas se encontrarem uma maneira de reparar os locais dentro da célula.

Em leveduras, um dos principais sítios de reparo reside no envelope nuclear, onde um conjunto de proteínas, incluindo o sub-complexo de poros nucleares Nup84, serve como uma espécie de hospital molecular.

O complexo de proteína motora cinesina-14, uma “ambulância de DNA”, move as pausas para locais de reparo, de acordo com um novo estudo da Nature Communications.

Pesquisadores da Universidade de Toronto acharam “muito surpreendente” que o motorista da ambulância seja a conhecida proteína motora cinesina-14 (veja nossa animação da cinesina em ação abaixo [áudio original em inglês]).

▪️ Funcionários do Hospital

Notícias do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas apresentam alguns dos especialistas do hospital de reparo de DNA: fumarase, uma enzima metabólica; DNA-PK, uma proteína quinase; e enzimas de metilação de histonas que regulam o processo de reparo.

Esses médicos qualificados realizam cirurgias restauradoras para “quebras de fita dupla de DNA (DSBs)”, que “são a pior forma possível de mau funcionamento genético que pode causar câncer e resistência à terapia”.

▪️ Equipe de limpeza

As células investem muita energia em seus ribossomos, as organelas que traduzem o DNA. Os ribossomos são montados a partir de domínios de proteína e RNA. O que acontece com as sobras? Um item da Universidade de Heidelberg descreve máquinas moleculares que codificam os fragmentos em código de barras para serem entregues a um triturador em forma de barril chamado exossomo.

Embora não sejam descritos em termos militares, os agentes estão sob ordens estritas e obrigados a passar por postos de controle.

De acordo com o Prof. Hurt, a produção de ribossomos é um processo extremamente complexo que segue um esquema rígido com vários pontos de controle de qualidade .

As fábricas de proteínas são feitas de inúmeras proteínas ribossômicas (r-proteínas) e ácido ribonucleico ribossômico (rRNA).

Mais de 200 proteínas auxiliares, conhecidas como fatores de biogênese do ribossomo, são necessárias nas células eucarióticas para montar corretamente as proteínas-r e os diferentes rRNAs. Três do total de quatro rRNAs diferentes são fabricados a partir de um grande RNA precursor. Eles precisam ser “aparados” em pontos específicos durante o processo de fabricação, e as peças supérfluas são descartadas.

“Como esses processos são irreversíveis , é necessária uma verificação especial ”, explica Ed Hurt.

O número de pessoas das “forças armadas” envolvidas na defesa do DNA e no controle de qualidade das células é surpreendente. Está além de uma orquestra bem conduzida. É como uma operação militar, com protocolos rígidos, estrutura de comando hierárquica e especialistas treinados. Esses sistemas são orientados a objetivos: eles existem para proteger o genoma. Eles estão de plantão inspecionando componentes mesmo quando nada está errado. E quando as coisas dão errado, eles sabem exatamente o que fazer, como se estivessem bem treinados em seguir ordens.

Não estamos surpresos ao notar que esses artigos não dizem nada sobre evolução. Por quê? Porque todos sabemos pela nossa experiência que os fenómenos caracterizados por sistemas de comando e controle hierárquicos com procedimentos documentados e agentes qualificados são sempre concebidos de forma inteligente.

Este artigo foi publicado originalmente em 2015.

Estudo Sugere Que a Maioria de Nossas Árvores Evolutivas Pode Estar Errada

Nota deste blog:

O artigo a seguir é só uma amostra do quão o evolucionismo se tornou um dos maiores embustes da ciência, e não se engane, os evolucionistas sempre recorrem a ad hocs antes dessas confissões públicas, afinal, não irão falsificar seu amado modelo “científico”. O artigo é um pequeno buffet de as hocs.

Então aquilo que seria a confissão de um dia muito ruim para a TE se torna num dia para reforçar a “robustez” teórica do tal modelo. Eu sugiro a leitura desse artigo (você pode ler aqui) de um acadêmico evolucionista sobre filogenia pra mostrar que a segurança nas árvores moleculares não passa de aparência, de propaganda, de lobby darwinista.

A verdade é que a árvore evolucionista da vida, a árvore de Darwin é obsoleta, é mais furada que queijo suíço… A ancestralidade comum universal não passa de pseudociência e wishful thinking evolucionista. E a tal evolução convergente denúncia o quão blindado à falseabilidade esse péssimo modelo teórico é.

Agora, segue o artigo:

****

Pela Universidade de Bath | Phys.Org

As árvores evolutivas moleculares mostram que os musaranhos-elefante estão mais intimamente relacionados aos elefantes do que aos musaranhos. Crédito: Danny Ye

Uma nova pesquisa liderada por cientistas do Milner Center for Evolution da Universidade de Bath sugere que determinar árvores evolutivas de organismos comparando anatomia em vez de sequências genéticas é enganosa.

O estudo, publicado na Communications Biology, mostra que muitas vezes precisamos derrubar séculos de trabalhos acadêmicos que classificaram os seres vivos de acordo com sua aparência.

Desde Darwin e seus contemporâneos no século 19, os biólogos vêm tentando reconstruir as “árvores genealógicas” dos animais examinando cuidadosamente as diferenças em sua anatomia e estrutura (morfologia).

No entanto, com o desenvolvimento de técnicas de sequenciamento genético rápido, os biólogos agora são capazes de usar dados genéticos (moleculares) para ajudar a reunir relações evolutivas para espécies de forma muito rápida e barata, muitas vezes provando que organismos que antes pensávamos estarem intimamente relacionados, na verdade pertencem a regiões completamente diferentes ramos da árvore.

Pela primeira vez, cientistas de Bath compararam árvores evolutivas baseadas em morfologia com aquelas baseadas em dados moleculares e as mapearam de acordo com a localização geográfica.

Eles descobriram que os animais agrupados por árvores moleculares viviam mais próximos geograficamente do que os animais agrupados usando as árvores morfológicas.

Matthew Wills, professor de Paleobiologia Evolutiva do Milner Center for Evolution da Universidade de Bath, diz que “acontece que temos muitas de nossas árvores evolutivas erradas“.

“Por mais de cem anos, classificamos os organismos de acordo com a aparência e a forma anatômica, mas os dados moleculares geralmente nos contam uma história bem diferente”.

“Nosso estudo prova estatisticamente que, se você construir uma árvore evolutiva de animais com base em seus dados moleculares, ela geralmente se encaixa muito melhor com sua distribuição geográfica”.

“Onde as coisas vivem – sua biogeografia – é uma importante fonte de evidência evolutiva que era familiar a Darwin e seus contemporâneos.”

“Por exemplo, minúsculos musaranhos elefantes, porcos-da-terra, elefantes, toupeiras douradas e peixes-boi nadadores vieram do mesmo grande ramo da evolução dos mamíferos – apesar de parecerem completamente diferentes um do outro (e viverem de maneiras muito diferentes)”.

“As árvores moleculares os juntaram em um grupo chamado Afrotheria, assim chamado porque todos vêm do continente africano, então o grupo corresponde à biogeografia.”

O estudo descobriu que a evolução convergente – quando uma característica evolui SEPARADAMENTE em dois grupos de organismos GENETICAMENTE NÃO RELACIONADOS – é MUITO MAIS COMUM do que os biólogos pensavam anteriormente.

O professor Wills diz que “já temos muitos exemplos famosos de evolução convergente, como o voo evoluindo separadamente em pássaros, morcegos e insetos, ou olhos de câmeras complexas evoluindo separadamente em lulas e humanos”.

“Mas agora, com dados moleculares, podemos ver que a evolução convergente acontece o tempo todo – coisas que pensávamos estar intimamente relacionadas muitas vezes acabam ficando distantes na árvore da vida.”

“As pessoas que ganham a vida como sósias geralmente não são relacionadas à celebridade que estão representando, e os indivíduos de uma família nem sempre são semelhantes – é o mesmo com as árvores evolutivas também.”

“Isso prova que a evolução continua reinventando as coisas, apresentando uma solução semelhante cada vez que o problema é encontrado em um ramo diferente da árvore evolutiva”.

“Isso significa que a evolução convergente tem nos enganado – mesmo os biólogos e anatomistas evolucionários mais inteligentes – por mais de 100 anos.”

Dr. Jack Oyston, pesquisador associado e primeiro autor do artigo, diz que “a ideia de que a biogeografia pode refletir a história evolutiva foi uma grande parte do que levou Darwin a desenvolver sua teoria da evolução através da seleção natural, então é bastante surpreendente que isso não tenha sido considerado diretamente como uma forma de testar a precisão das árvores evolutivas dessa maneira até agora”.

“O mais empolgante é que encontramos fortes provas estatísticas de que as árvores moleculares se encaixam melhor não apenas em grupos como Afrotheria, mas também na árvore da vida em pássaros, répteis, insetos e plantas”.

“Sendo um padrão tão difundido, torna-se muito mais potencialmente útil como um teste geral de diferentes árvores evolutivas, mas também mostra o quão difundida a evolução convergente tem sido quando se trata de nos enganar”.

[Ênfase adicionada]

Mais informações:

Jack W. Oyston et al, Molecular phylogenies map to biogeography better than morphological ones, Communications Biology (2022). DOI: 10.1038/s42003-022-03482-x

Informações do jornal:

Communications Biology

Equipe De Pesquisa Descobre Que As Células Têm As Ferramentas Para Curar Huntington E ELA, Mas Não Conseguem Usá-las

Por Technion – Instituto de Tecnologia de Israel | Medical Xpress

16 | Fev | 22

Uma montagem de três imagens de neurônios estriados únicos transfectados com uma versão associada à doença de huntingtina, a proteína que causa a doença de Huntington. Núcleos de neurônios não transfectados são vistos no fundo (azul). O neurônio no centro (amarelo) contém um acúmulo intracelular anormal de huntingtina chamado corpo de inclusão (laranja). Crédito: Wikipedia/ Creative Commons Attribution 3.0 Licença não portada.

Huntington, Alzheimer, ELA e várias outras doenças neurodegenerativas compartilham uma semelhança: todas são caracterizadas por proteínas (diferentes para cada doença) que se agregam em neurônios dentro do cérebro e do sistema nervoso. Agora, cientistas do Technion Israel Institute of Technology descobriram que as células têm os mecanismos para limpar esses agregados – eles simplesmente não conseguem ativá-los. Seu estudo foi publicado recentemente na Nature Communications.

As proteínas são os blocos de construção e as unidades de funcionamento do nosso corpo.

Sempre que o corpo precisa que algo seja feito, proteínas específicas são geradas para realizá-lo. Para fazer isso, o código para a proteína em particular é lido a partir do DNA, e a proteína é construída a partir de subunidades chamadas aminoácidos.

É então dobrado na forma 3D que precisa assumir. Outras proteínas, chamadas “chaperonas”, auxiliam nesse processo de dobramento.

Os agregados se formam quando certas proteínas se formam incorretamente. Em vez de executar a função que deveriam desempenhar, eles se unem, criando clusters consideráveis que não apenas são inúteis, mas também interrompem a funcionalidade normal das células.

A estudante Ph.D Kinneret Rozales e a estudante MD/Ph.D. Amal Younis, trabalhando como parte do grupo de pesquisa do professor Reut Shalgi, examinaram como as células respondem aos agregados que se acumulam dentro delas.

Como podemos saber como uma célula se sente? Não podemos perguntar se está feliz ou com dor.

Mas podemos examinar quais genes a célula expressa. Sabemos que a célula ativa certos genes quando sente estresse. Por outro lado, se tudo estiver bem, esses genes não seriam ativados.

Parte do que a célula faz em resposta ao estresse é ativar chaperonas específicas, na tentativa de corrigir ou remover proteínas mal dobradas.

Mas quais acompanhantes são ativados? E quais são necessários para resolver o problema? Um grande número de acompanhantes diferentes são codificados no DNA humano.

Rozales e Younis examinaram 66 deles em células com Huntington ou agregados de proteínas associados a ALS. Alguns acompanhantes, eles descobriram, só pioram as coisas.

Mas, surpreendentemente, eles também encontraram chaperonas que poderiam eliminar os agregados, curando a célula. As ferramentas para curar a doença já estão dentro de nós, codificadas pelo nosso próprio DNA.

Por que então, se existem os acompanhantes necessários, eles não curam as células dos pacientes antes que os neurônios se degenerem?

“Não é suficiente que as ferramentas existam na caixa de ferramentas da célula”, disse o Prof. Shalgi. “A célula precisa perceber que há um problema e então precisa saber qual, dentre as muitas ferramentas disponíveis, deve usar para resolver o problema.”

Infelizmente, o grupo descobriu, é aí que está o gargalo. Em células com agregados de proteína associados a Huntington, as células perceberam que havia um problema e ativaram algumas chaperonas de resposta ao estresse, mas não as corretas.

As células não sabiam o que estava causando o estresse ou o que deveriam fazer para corrigir a situação. Com agregados associados à ALS , as coisas foram ainda piores; as células não perceberam que precisavam ativar os acompanhantes e não mostraram sinais de estresse.

“A célula é um sistema complicado“, disse o Prof. Shalgi ao explicar as descobertas surpreendentes. “Pense no seu computador: quando algo está errado, às vezes você não percebe no início.

Ele apenas responde um pouco mais devagar do que costumava, talvez, ou lança uma mensagem de erro que você ignora e esquece. Quando você percebe algo errado – na forma de uma tela azul ou uma recusa em iniciar, você, ou um técnico em seu nome, tenta diagnosticar e resolver o problema.

Às vezes, a solução é encontrada imediatamente, mas outras vezes é algo que você nunca encontrou antes, e você não sabe qual driver precisa ser instalado ou peça de hardware que precisa ser substituída. É o mesmo com nossas células: elas nem sempre percebem que há um problema ou sabem como resolvê-lo, mesmo quando de fato têm as ferramentas para fazê-lo.

A boa notícia é que, como a capacidade existe, esperamos que futuros tratamentos possam ser desenvolvidos para ativá-la e empregar as próprias ferramentas do corpo para curar essas doenças neurodegenerativas debilitantes.”

[Ênfase adiciona]

Mais informações: Kinneret Rozales et al, Differential roles for DNAJ isoforms in HTT-polyQ and FUS aggregation modulation revealed by chaperone screens, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-27982-w

Dualidade No Genoma Humano

Por Max Planck Society | Medical Xpress

28.Nov.2014

Todo ser humano possui mutações cis e trans na proporção de 60:40. Na configuração cis ocorrem duas mutações em uma mesma cópia genética. A proteína correspondente fica incapacitada, mas a segunda cópia e a proteína permanecem inalteradas. Na configuração trans, entretanto, ambas as cópias do gene sofrem mutação e produzem duas proteínas danificadas. Crédito: © Art 4 Science

Os humanos não gostam de ficar sozinhos, e seus genes não são diferentes. Juntos somos mais fortes, e as duas versões de um gene – uma de cada pai – precisam uma da outra.

Cientistas do Instituto Max Planck de Genética Molecular, em Berlim, analisaram a composição genética de várias centenas de pessoas e decodificaram a informação genética nos dois conjuntos de cromossomos separadamente.

Somente neste grupo relativamente pequeno eles encontraram milhões de diferentes formas de genes. Os resultados também mostram que as mutações genéticas não ocorrem aleatoriamente nos dois conjuntos de cromossomos parentais e que estão distribuídas na mesma proporção em todos.

Em 2001, os cientistas anunciaram a decodificação bem-sucedida do primeiro genoma humano.

Desde então, milhares mais foram sequenciados. O preço de uma análise genética logo cairá abaixo da marca de 1.000 dólares. Dado esse ritmo acelerado de desenvolvimento, é fácil esquecer que a tecnologia usada lê apenas um produto misto de informação genética.

Os métodos analíticos comumente empregados não levam em conta o fato de que cada pessoa possui dois conjuntos de material genético.

“Então eles estão ignorando uma propriedade essencial do genoma humano. No entanto, é importante saber, por exemplo, como as mutações são distribuídas entre os dois conjuntos de cromossomos“, diz Margret Hoehe, do Instituto Max Planck de Genética Molecular, que realizou o estudo.

Hoehe e sua equipe desenvolveram métodos de genética molecular e bioinformática que possibilitam sequenciar os dois conjuntos de cromossomos em um ser humano separadamente. Os pesquisadores decodificaram as partes maternas e paternas do genoma em 14 pessoas e complementaram sua análise com o material genético de 372 europeus do Projeto 1000 Genomas. “Quatorze pessoas podem não parecer muito, mas dado o desafio técnico, é uma conquista sem precedentes“, diz Hoehe.

Os resultados mostram que a maioria dos genes pode ocorrer em muitas formas diferentes dentro de uma população: Em média, existem cerca de 250 formas diferentes de cada gene. Os pesquisadores encontraram cerca de quatro milhões de formas genéticas diferentes apenas nos cerca de 400 genomas que analisaram.

Esse número certamente aumentará à medida que mais genomas humanos forem examinados.

Mais de 85 por cento de todos os genes não têm uma forma predominante ocorrendo em mais da metade de todos os indivíduos. Essa enorme diversidade significa que mais da metade de todos os genes em um indivíduo, cerca de 9.000 de 17.500, ocorrem exclusivamente nessa pessoa – e, portanto, são individuais no verdadeiro sentido da palavra.

O gene, como o imaginamos, existe apenas em casos excepcionais.

“Precisamos repensar fundamentalmente a visão de genes que todo aluno aprendeu desde a época de Gregor Mendel. Além disso, a visão convencional de mutações individuais não é mais adequada.

Em vez disso, temos que considerar as duas formas de genes e sua combinação de variantes“, Hoehe explica. Ao analisar genomas, os cientistas devem, portanto, examinar cada forma de gene parental separadamente, bem como os efeitos de ambas as formas como um par.

Segundo os pesquisadores, as mutações dos genes não são distribuídas aleatoriamente entre os cromossomos parentais. Eles descobriram que 60% das mutações afetam o mesmo conjunto de cromossomos e 40% ambos os conjuntos.

Os cientistas se referem a elas como mutações cis e trans, respectivamente. Evidentemente, um organismo deve ter mais mutações cis, onde a segunda forma do gene permanece intacta.

“É incrível a precisão com que a proporção 60:40 é mantida. Ela ocorre no genoma de cada indivíduo – quase como uma fórmula mágica“, diz Hoehe.

A proporção de distribuição de 60:40 parece ser essencial para a sobrevivência.

“Esta fórmula pode nos ajudar a entender como a variabilidade genética ocorre e como isso afeta a função do gene.”

Algumas das muitas variantes que alteram o genoma também têm efeito no nível da proteína.

Os pesquisadores já identificaram um conjunto de 4.000 genes que são alterados por mutações, de modo que suas proteínas ocorrem com especial frequência em duas formas diferentes em humanos. Esses genes controlam principalmente a transmissão de sinais entre as células, o sistema imunológico e a atividade gênica.

Esse arranjo duplo de genes e proteínas tem a vantagem de permitir que a atividade dos genes seja ajustada e alterada de forma mais flexível. Ao usar a variante mais favorável, o corpo é mais capaz de se adaptar às mudanças em seus próprios processos e às condições ambientais.

Se a dualidade de genes der errado e a forma de proteína errada for usada, isso pode desencadear mecanismos patogênicos. É provavelmente por isso que esses 4.000 genes incluem muitos genes de doenças.

Esses achados mudarão a interpretação das análises genéticas e a previsão de doenças. Além disso, a medicina individualizada não pode ignorar a “dupla natureza” dos genomas humanos. “Nossas investigações no nível da proteína mostraram que 96% de todos os genes têm pelo menos 5 a 20 formas diferentes de proteínas. Isso resulta em uma tremenda diversidade individual em possíveis interações entre os genes e mostra como é assustador o desafio de desenvolver terapias personalizadas“, diz Hoehe.

Até agora, os pesquisadores estimaram o risco de doença apenas pela presença ou ausência de mutações. No entanto, há evidências de que no câncer, por exemplo, a gravidade e o curso da doença são determinados pela distribuição errada de uma mutação. A localização das mutações, portanto, precisa ser considerada no diagnóstico, previsão e prevenção de doenças no futuro.

_______________

Mais informações: Margret R. Hoehe, George M. Church, Hans Lehrach, Thomas Kroslak, Stefanie Palczewski, Katja Nowick, Sabrina Schulz, Eun-Kyung Suk, Thomas Huebsch, Multiple haplotype-resolved genomes reveal population patterns of gene and protein diplotypes, Nature Communications, 26 November 2014

Estudo Desafia Teoria Evolucionista De Que Mutações No DNA São Aleatórias

Por Science Daily
12 de janeiro de 2022

Uma simples erva daninha numa estrada pode ser a chave para entender e prever a mutação do DNA, de acordo com uma nova pesquisa da Universidade da Califórnia, Davis, e do Instituto Max Planck de Biologia do Desenvolvimento, na Alemanha.

As descobertas, publicadas em 12 de janeiro na revista Nature, mudam radicalmente nossa compreensão da evolução e podem um dia ajudar os pesquisadores a produzir melhores colheitas ou até mesmo ajudar os humanos a combater o câncer.

As mutações ocorrem quando o DNA é danificado e não é reparado, criando uma nova variação. Os cientistas queriam saber se a mutação era puramente aleatória ou algo mais profundo. O que encontraram foi inesperado.

“Sempre pensamos na mutação como basicamente aleatória em todo o genoma”, disse Gray Monroe, professor assistente do Departamento de Ciências Vegetais da UC Davis, principal autor do artigo. “Acontece que a mutação é muito não-aleatória e é não aleatória de uma forma que beneficia a planta. É uma maneira totalmente nova de pensar sobre a mutação.”

Os pesquisadores passaram três anos sequenciando o DNA de centenas de Arabidopsis thaliana , ou agrião thale, uma pequena erva daninha florida considerada o “rato de laboratório entre as plantas” por causa de seu genoma relativamente pequeno, composto por cerca de 120 milhões de pares de bases. Os humanos, em comparação, têm cerca de 3 bilhões de pares de bases.

“É um organismo modelo para a genética”, disse Monroe.

▪️ Plantas cultivadas em laboratório produzem muitas variações

O trabalho começou no Instituto Max Planck, onde os pesquisadores cultivaram espécimes em um ambiente de laboratório protegido, o que permitiu que plantas com defeitos que podem não ter sobrevivido na natureza pudessem sobreviver em um espaço controlado.

O sequenciamento dessas centenas de plantas Arabidopsis thaliana revelou mais de 1 milhão de mutações. Dentro dessas mutações foi revelado um padrão não aleatório, contrário ao que se esperava.

“À primeira vista, o que descobrimos parecia contradizer a teoria estabelecida de que as mutações iniciais são totalmente aleatórias e que apenas a seleção natural determina quais mutações são observadas nos organismos”, disse Detlef Weigel, diretor científico do Instituto Max Planck e autor sênior do estudo.

Em vez de aleatoriedade, eles encontraram trechos do genoma com baixas taxas de mutação. Nessas manchas, eles ficaram surpresos ao descobrir uma representação exagerada de genes essenciais, como os envolvidos no crescimento celular e na expressão gênica.

Estas são as regiões realmente importantes do genoma”, disse Monroe. “As áreas que são biologicamente mais importantes são as que estão protegidas contra mutações.”

As áreas também são sensíveis aos efeitos nocivos de novas mutações. “O reparo de danos ao DNA parece, portanto, ser particularmente eficaz nessas regiões”, acrescentou Weigel.

▪️ Planta evoluiu para se proteger

Os cientistas descobriram que a forma como o DNA estava envolvido em diferentes tipos de proteínas era um bom preditor de se um gene sofreria mutação ou não. “Isso significa que podemos prever quais genes são mais propensos a sofrer mutações do que outros e nos dá uma boa ideia do que está acontecendo”, disse Weigel.

As descobertas adicionam uma reviravolta surpreendente à teoria da evolução por seleção natural de Charles Darwin porque revela que a planta evoluiu para proteger [Oi? Hã? Teleologia???] seus genes de mutações para garantir a sobrevivência.

“A planta desenvolveu uma maneira de proteger [😒] seus lugares mais importantes da mutação”, disse Weigel. “Isso é empolgante porque podemos até usar essas descobertas para pensar em como proteger os genes humanos da mutação”.

▪️ Usos futuros

Saber por que algumas regiões do genoma sofrem mais mutações do que outras pode ajudar os criadores que dependem da variação genética para desenvolver colheitas melhores. Os cientistas também podem usar as informações para prever melhor ou desenvolver novos tratamentos para doenças como o câncer, causadas por mutação.

“Nossas descobertas fornecem um relato mais completo das forças que impulsionam os padrões de variação natural; elas devem inspirar novos caminhos de pesquisa teórica e prática sobre o papel da mutação na evolução”, conclui o artigo.

Os co-autores da UC Davis incluem Daniel Kliebenstein, Mariele Lensink, Marie Klein, do Departamento de Ciências das Plantas. Pesquisadores da Carnegie Institution for Science, Stanford University, Westfield State University, University of Montpellier, Uppsala University, College of Charleston e South Dakota State University contribuíram para a pesquisa.

O financiamento veio da Max Planck Society, da National Science Foundation e da German Research Foundation.

[Ênfase adicionada. E a imagem é do Evolution News que cita esse artigo do Science Daily]

Referência do jornal:

J. Grey Monroe, Thanvi Srikant, Pablo Carbonell-Bejerano, Claude Becker, Mariele Lensink, Moises Exposito-Alonso, Marie Klein, Julia Hildebrandt, Manuela Neumann, Daniel Kliebenstein, Mao-Lun Weng, Eric Imbert, Jon Ågren, Matthew T. Rutter, Charles B. Fenster, Detlef Weigel. Mutation bias reflects natural selection in Arabidopsis thaliana. Nature, 2022; DOI: 10.1038/s41586-021-04269-6

Comentário do blog:

Percebem a linguagem teleológica? E percebem que mesmo um modelo fundamental não serve para descartar o modelo evolucionista na sua natureza materialista, não guiada, sem objetivos, enfim, não teleológica? Isso ocorre porque esse modelo não se submete mais a critérios científicos mas se trata de uma espécie de religião secular, um dogma, uma ideologia, não havendo dados brutos que a refute, enfim, a TE é na prática aquilo que ela acusa a TDI de ser: uma pseudociência moderna.

O Flagelo Bacteriano Demonstra O Poder Explicativo E Preditivo Dos Modelos De Engenharia

Por Brian Miller | Evolution News
3 de janeiro de 2022, 6h3

O cientista da computação e engenheiro Dean Schulz publicou dois artigos na revista BIO-Complexity que descrevem suas análises de cima para baixo e de baixo para cima do flagelo bacteriano (aqui, aqui). Ele publicou recentemente seu artigo final da série, “Uma Perspectiva de Engenharia no Flagelo Bacteriano: Parte 3 – Observações”, que sintetiza as duas abordagens. As observações e conclusões de Schulz demonstram o poder explicativo e preditivo dos modelos de sistemas vivos baseados na engenharia.

▪️O Sistema Rotativo

O flagelo bacteriano funciona como um sistema de propulsão rotativa em bactérias. Ele emprega muitos subsistemas incrivelmente complexos. Para citar apenas alguns, a montagem é dirigida por uma rede genética que garante a fabricação das proteínas certas nas quantidades certas no momento certo.

As proteínas que compõem a hélice são transportadas através da membrana celular por meio de uma porta de transporte que só permite a passagem das corretas no tempo correto com base nas sequências sinalizadoras das proteínas. Outras proteínas montam o gancho e a hélice (aqui, aqui). Outra proteína atua como uma régua que se coordena com o portão para garantir que o gancho flagelar se estenda até o comprimento correto. E um sistema de controle de navegação controla a rotação do motor rotativo.

▪️A abordagem investigativa

Schulz investigou o design do flagelo com um método que pode ser descrito como inovador. Ele primeiro descreveu o que esperava ser a arquitetura mais eficiente para um sistema de propulsão rotativa nanotecnológica baseado em princípios de engenharia. Ele começou com o nível mais alto na hierarquia organizacional e mapeou o projeto abrangente esperado dos processos centrais, incluindo fabricação, montagem, produção de energia, geração de torque, rastreamento ambiental e controle direcional. Ele representou graficamente os componentes mínimos e seus relacionamentos funcionais. Ele também antecipou requisitos e restrições de design.

Em seguida, ele revisou a literatura sobre as operações flagelares reais, começando com os processos e estruturas no nível organizacional inferior (ver Figura 1). Finalmente, ele comparou as análises de cima para baixo e de baixo para cima. As expectativas de Schulz para a arquitetura de design, inter-relacionamentos e restrições correspondiam em uma extensão notável às operações reais.

Além disso, ele identificou várias restrições rígidas que devem ser atendidas para que o flagelo funcione com uma eficiência que proporcione qualquer benefício à célula. As restrições incluem mais de 80 requisitos para as interações entre as proteínas individuais (ver Figura 2).

Por exemplo, algumas proteínas devem se ligar permanentemente, outras temporariamente, outras nunca devem se ligar. Se qualquer um desses critérios não for atendido, o flagelo não traria nenhum benefício para a célula, mas a prejudicaria por desperdiçar recursos.

▪️As conclusões

Quase todos os aspectos do sistema flagelar contradizem o que a teoria da evolução poderia prever. Qualquer sistema de propulsão celular resultante de um processo não direcionado não deve se parecer muito com as criações humanas. Em particular, ele deve exibir uma lógica de projeto ascendente, em que os componentes são desajeitadamente colocados juntos, como visto nas máquinas de Rube Goldberg. (Ver anteriormente, “Como Os Engenheiros Ajudaram A Salvar A Biologia Da Teoria Da Evolução“ – [veja a tradução aqui se quiser])

Além disso, se o motor evoluiu de forma incremental, a remoção de peças diferentes deve degradar as operações, mas não desativá-las totalmente. Finalmente, um grande número de outras soluções para o problema da propulsão rotativa deveria existir, ou então uma busca aleatória no espaço de todas as possibilidades nunca teria descoberto nenhuma delas. A investigação de Schulz revela que o flagelo exibe as características opostas.

Seu sucesso em antecipar tantos detalhes flagelares com base em princípios de engenharia demonstra que o flagelo foi projetado em torno de uma lógica de projeto de cima para baixo clara e abrangente. Cada sistema e componente são projetados de forma otimizada para integração com vários outros sistemas e componentes em harmonia sinfônica.

Cada um dos sistemas principais deve coordenar-se entre si com eficiência extremamente alta. Assim, sua construção e integração requerem visão e direção de objetivo. Além disso, existem poucas outras arquiteturas gerais que poderiam operar efetivamente com uma eficiência comparável, ou então Schulz não teria previsto com precisão a arquitetura abrangente ou os recursos individuais.

Igualmente importante, o sistema é composto de um conjunto irredutivelmente complexo de subsistemas construídos e interconectados de acordo com a mesma lógica de projeto vista em sistemas semelhantes projetados por humanos. E cada subsistema (por exemplo, navegação) corresponde a um conjunto irredutivelmente complexo de componentes, alguns dos quais requerem processos de transporte e ferramentas de montagem, assim como vistos na manufatura humana. O número de componentes essenciais, inter-relacionamentos, requisitos, restrições e a semelhança com a engenharia humana mais avançada provam que o sistema não poderia ter evoluído gradualmente. Em vez disso, deve ter se originado imediatamente por meio das ações de um agente inteligente.

▪️Pesquisa futura

Os biólogos apenas começaram a explorar o poder explicativo e preditivo dos modelos de engenharia.

A aplicação dos princípios de engenharia de Schulz para analisar o flagelo expande muito a compreensão dos cientistas sobre suas operações e sua lógica de projeto. Ele apresentou sua pesquisa na Conferência sobre Engenharia em Sistemas Vivos, e seus insights atordoaram e hipnotizaram até mesmo biólogos com conhecimento íntimo da literatura técnica relacionada. À medida que sua abordagem de cima para baixo / de baixo para cima é aplicada a outros sistemas, os investigadores reconhecerão cada vez mais que a única estrutura viável para entender a vida começa com o pressuposto do design.

Artigo Científico Sobre Elementos Repetitivos Critica O “DNA Lixo”

Por Casey Luskin | Evolution News

Quando me envolvi pela primeira vez com o debate sobre design inteligente no final dos anos 1990 e no início dos anos 2000, uma das refutações mais comuns que ouvíamos era:

“Se a vida foi projetada, então por que mais de 90% do genoma é composto de DNA lixo?”

Os críticos pensaram que isso era uma refutação completa do DI e usaram o argumento com frequência. Mas isso foi nos primeiros dias do sequenciamento do genoma, e muito pouco se sabia na época sobre o DNA não codificador e se era realmente lixo ou tinha funções úteis e importantes.

Muitos pensadores do movimento DI acharam que seria imprudente admitir que a maior parte do genoma era lixo quando a ciência ainda não havia estabelecido que esse era de fato o caso. Nossa resposta foi, portanto, “nós realmente não sabemos o que a maior parte do genoma está fazendo. É melhor adotar uma abordagem de esperar para ver. Vamos descobrir para onde vai a pesquisa no futuro antes de concluirmos que o genoma é principalmente lixo.” É incrível ver como as coisas mudaram desde aquela época.

O estado da pesquisa

Considere o estado da pesquisa hoje, cerca de 20 anos depois.

Conforme observado brevemente ontem pelo Evolution News, um novo artigo na revista Genome Biology and Evolution – “Satellite-Like W-Elements: Repetitive, Transcribed, and Putative Mobile Genetic Factors with Potential Roles for Biology and Evolution of Schistosoma mansoni” – contém impressionantes linguagem que documenta o pensamento atual sobre o DNA-lixo e como esse pensamento mudou ao longo do tempo. O artigo começa observando o quão prevalente é o DNA não codificador:

Uma grande parte dos genomas de animais e plantas consiste em DNA não codificador. Esta parte inclui sequências repetidas em tandem e ganhou atenção porque oferece ideias interessantes sobre a biologia do genoma.

Os autores estudaram o verme do filo platelminto, Schistosoma mansoni, e observaram o DNA repetitivo no cromossomo W feminino. Eles investigaram elementos repetitivos no cromossomo W, chamados WEs, e identificaram 19 famílias diferentes de WEs, chamados WEFs.

Apenas tive sorte?

À parte, estou vagamente familiarizado com esse tipo de verme, já que esses parasitas causam bilharzia, uma doença comum e desagradável, mas tratável, que se pode contrair no sul da África depois de passar muito tempo na água parada.

Durante meus estudos de doutorado na África do Sul, passei muito tempo – quero dizer muito – caminhando com dificuldade através de rios, muitas vezes perfurando afloramentos rochosos e coletando enquanto estava de pé na água até os joelhos. Sempre tive o cuidado de fazer isso apenas na água em movimento, onde parasitas do gênero Schistosoma, me disseram, não seriam um problema. Ou tive sorte ou fiz alguma coisa certa porque nunca contraí bilharzia.

Em qualquer caso, o artigo previu que esses WEs são funcionais, pois eles “desafiam a visão clássica de que o DNA repetitivo nos cromossomos sexuais é simplesmente um subproduto da heterocromatização e fornecem mais evidências de sua importância funcional”.

Eles descobriram que esses WEFs codificam RNAs não codificantes (ncRNAs) e estão envolvidos na determinação do sexo no Schistosoma. Depois de analisar extensas evidências de função nesses WEFs, eles oferecem uma descoberta surpreendente:

Os dias de “DNA lixo” acabaram. Quando os autores seniores deste artigo estudaram genética em suas respectivas universidades, a doutrina comum era que a parte codificadora não proteica dos genomas eucarióticos consiste em sequências intercaladas “inúteis”, muitas vezes organizadas em elementos repetitivos como o satDNA. Este último pode ter se acumulado durante a evolução, por exemplo, como consequência de eventos de duplicação de genes para separar e individualizar a função do gene. Essa visão mudou fundamentalmente, e nosso estudo é o primeiro a abordar essa questão com aspectos estruturais, funcionais e evolutivos para o genoma de um parasita multicelular… Aqui, fornecemos evidências conclusivas para a expressão de WEF ao longo do desenvolvimento do esquistossomo, do miracídio aos estágios adultos.
[…]
A partir dos dados obtidos em nosso estudo e contra o pano de fundo da literatura recente, é tentador especular que mais do “DNA-lixo” do WE pode ser funcional e relevante mais do que o esperado. WEs de todos os WEFs investigados exibem uma incidência caprichosa, e são transcritos em um estágio, sexo, pareamento, gônada e padrão específico de cepa ou preferencial.

A partir de descobertas exemplares de características típicas da atividade de elementos genéticos móveis, formulamos a hipótese de que WEs podem ter um caráter móvel. Junto com achados anteriores de eventos de recombinação intraclonal de WEs, seu papel presuntivo na emergência de cromossomos sexuais, sua capacidade putativa de expressar RNAs reguladores, propomos que WEs podem influenciar a biologia de S. mansoni.

Além disso, com base na ocorrência variável de WEFs em diferentes cepas de esquistossomos, isolados e até mesmo espécies, nossa hipótese é que os WEs representam uma das fontes de variabilidade hereditária na evolução da família Schistosomatidae. [Ênfase adicionada; citações internas removidas.]

Antigamente

O que é surpreendente sobre esta passagem não é apenas que a evidência da função no DNA lixo é tão avassaladora que eles declaram “Os dias do ‘DNA lixo’ acabaram”, mas também que esses autores se lembram de um dia em que “a doutrina comum era que o parte codificadora não proteica do genoma eucariótico “consistia em” sequências ‘inúteis’, muitas vezes organizadas em elementos repetitivos “.

Eu também me lembro daqueles dias. Quando comecei o primeiro IDEA Club na UC San Diego, éramos constantemente atingidos na cabeça por aquela “doutrina comum” de que o DNA não codificado era lixo, e nos disseram que isso refutava o design inteligente. Mas os autores continuam, dizendo que “essa visão mudou fundamentalmente”.

Não vejo evidências de que esses autores apóiem o design inteligente. Mas acontece que nós, proponentes do DI, estávamos certos o tempo todo em encorajar os críticos a adotar uma abordagem cautelosa de “esperar para ver” e deixar que as evidências, em vez da “doutrina” evolucionista, determinassem qual paradigma estava correto.

Como Os Engenheiros Ajudaram A Salvar A Biologia Da Teoria Da Evolução

Por Brian Miller | Evolution News

30 de agosto de 2021, 13h03

Uma das contribuições menos apreciadas da teoria da evolução para os estudos biológicos foi retardar seu progresso. Em meus últimos três artigos (aqui, aqui, aqui), expliquei como a teoria prediz que os sistemas vivos não devem parecer projetados para atingir objetivos intencionais. E qualquer aparência de design deve parecer desajeitada e ineficiente. Seguindo essas expectativas, os biólogos muitas vezes concluíram erroneamente que as estruturas ou sistemas eram não funcionais ou subótimos se os investigadores não pudessem compreender imediatamente todas as suas características.

Emily Reeves escreveu vários artigos excelentes destacando exemplos (aqui, aqui, aqui).
Felizmente, a colaboração entre engenheiros e biólogos nas últimas décadas ajudou a derrubar essas falsas premissas.

Aqui, irei abordar como os engenheiros ajudaram a corrigir uma falsa suposição adicional. A teoria da evolução prevê que a biologia deve se assemelhar à engenharia humana apenas marginalmente, na melhor das hipóteses. No entanto, a vida frequentemente incorpora a mesma lógica e objetivos como algo projetado. A principal diferença é que a vida exibe níveis muito superiores de complexidade, eficiência e engenhosidade.

Evolução e máquinas de Rube Goldberg

A lógica da evolução dita que os componentes de estruturas e características biológicas complexas se juntaram aleatoriamente, sem o benefício de previsão ou direção de objetivo por um agente inteligente.

Entidades (por exemplo, proteínas) que serviam a um propósito ligado a outras entidades por acaso para atingir um objetivo coletivo diferente (por exemplo, ATP sintase recarregando ATP). As peças de nível mais baixo foram originadas primeiro, então o produto final representa o design “de baixo para cima”.

Na realidade, o design de baixo para cima ainda requer o design dos componentes e a ligação adequada entre eles, mas vou ignorar esse inconveniente para fins de argumentação.

Esses sistemas compostos devem ser semelhantes às máquinas de Rube Goldberg. Rube Goldberg foi um inventor e cartunista americano que desenhou engenhocas que realizavam uma tarefa simples por meio de uma série de dispositivos não relacionados estranhamente interconectados. A ação de um dispositivo acionaria o próximo, que acionaria o próximo, e assim por diante, para atingir algum objetivo não diretamente conectado a nenhum dos componentes individuais. Todo o mecanismo era comicamente ineficiente e pesado.

Legenda: “Professor Butts and the Self-Operating Napkin” (1931), de Rube Goldberg, Domínio público, via Wikimedia Commons.

O evolucionista Jerry Coyne enfatizou em sua revisão do trabalho de machadinha (um ataque feroz a alguém ou ao seu trabalho, especialmente na mídia impressa.) de Darwin Devolves de Michael Behe como a vida deveria exibir um design ascendente semelhante:

Na verdade, a experiência uniforme dos cientistas que trabalham nesses sistemas [biológicos] é que eles incorporam uma complexidade absurda, semelhante à de Rube Goldberg, que não faz sentido como obra de um engenheiro, mas faz todo o sentido como produto de um longo e não orientado processo ao longo da história.

A crítica de Coyne a Behe carecia de honestidade intelectual e precisão científica (aqui, aqui), mas seu insight sobre o que a evolução deveria produzir estava inteiramente correto.

De importância crucial, Coyne não fez referência a nenhum exemplo da complexidade de vida de Rube Goldberg porque nenhum existe.

Biologia e Engenharia

Em contraste, os biólogos de sistemas agora reconhecem que a biologia demonstra um design de cima para baixo, onde um objetivo abrangente e as restrições de design correspondentes ditam a engenharia de um traço complexo. Cada componente de uma estrutura ou sistema se integra perfeitamente com outros membros para atingir um objetivo predeterminado com eficiência surpreendente.

Assim, a vida não se assemelha às máquinas do tipo Rube Goldberg, mas à engenharia humana. O forte contraste entre a organização real de nível superior da vida e as expectativas evolutivas criou tensão dentro da comunidade biológica. Os autores do System Modeling in Cellular Biology (SMCB) comentaram:

Uma reserva freqüentemente observada contra o tipo de analogias entre sistemas biológicos e de engenharia que apresentamos afirma que esses dois tipos de sistemas complexos surgem de maneiras fundamentalmente diferentes, ou seja, por meio da evolução versus design de cima para baixo voltado para propósito (ver, por exemplo, Bosl e Li (2005)).

SMCB, PÁG. 32

Engenharia nos seres vivos

A biologia não se assemelha simplesmente à engenharia humana genericamente, mas contém as mesmas estruturas de design. Os autores da Modelagem de Sistema explicam:

Em um nível mais abstrato, vemos redes altamente organizadas e estruturadas que facilitam respostas globais e coordenadas às variações no ambiente em todas as escalas de tempo, usando mecanismos locais e descentralizados… A estrutura básica é empregada em muitos sistemas tecnológicos avançados… Claramente, do ponto de vista da engenharia, a biologia é um maravilhoso “design” tecnológico.

Argumentamos que as analogias com sistemas projetados, em particular com relação a como gerar respostas apropriadas às variações, são um dos principais requisitos em todos os sistemas altamente integrados que podem nos ajudar a compreender a complexidade biológica.

SMCB, PP. 26-27

Os autores argumentam ainda que os objetivos do design empregados na vida são conhecidos por representarem as estratégias mais eficazes para atingir os objetivos pretendidos:

Da engenharia, sabe-se que o controle de feedback (mais controle de feedforward) habilitado por sensoriamento rápido e, se possível, remoto de alerta avançado é o mecanismo mais poderoso para fornecer robustez às flutuações no ambiente e nas partes componentes. A resposta ao choque térmico em E. coli parece empregar exatamente os mesmos princípios, conforme mostrado pela modelagem detalhada e redução do modelo subsequente aos elementos centrais (El-Samad et al., 2005).

SMCB, PÁG. 39

Igualmente impressionante, Reeves e Hrischuk (2016) identificam uma célula como um sistema de computação embutido, uma vez que os sistemas de computação humana e biológica compartilham vários componentes. Exemplos de componentes compartilhados incluem o seguinte: mecanismo de processamento, código de informação, memória primária, memória secundária, endereçamento de memória, layout de memória de baixo nível, gerenciamento de memória, cache, cronômetro, armazenamento persistente acessado aleatoriamente, formatação de dados de alto nível e a lista continua. Esses componentes também compartilham muitas das mesmas inter-relações funcionais. Os engenheiros de computação atestariam que tais sistemas só podem operar se a maioria dos elementos existir e se interconectar adequadamente.

Como a biologia difere da engenharia

Os cientistas materialistas mais astutos filosoficamente reconhecem o perigo de comparar de perto a biologia à engenharia. A engenharia não apenas incorpora o design inteligente, mas os engenheiros desenvolveram uma profunda intuição do que os processos incrementais podem ou não alcançar.

E eles reconhecem que os padrões de design difundidos na vida não poderiam ter surgido por meio de um processo gradual e não direcionado.

Biólogos ligados ao materialismo científico argumentaram que a vida é tão diferente dos artefatos humanos que eles podem descartar as conclusões dos engenheiros sobre a capacidade limitada de evolução dos organismos. A falácia central desse argumento é que quase todas as diferenças entre as criações humanas e a vida tornam esta última cada vez mais desafiadora. E os desafios se traduzem em obstáculos mais assustadores para qualquer cenário evolutivo.

Os objetivos do projeto, como ligações de quatro barras e sistemas de controle, devem atender aos requisitos exigentes, sejam implementados em um ônibus espacial ou em um peixe (aqui , aqui).

Muitos desses requisitos operam amplamente independentemente dos materiais constituintes que os compõem ou dos métodos exatos que eles empregam em sua operação.

Além disso, a natureza distinta dos sistemas vivos acarreta muitos requisitos adicionais e restrições ainda mais rígidas. Não apenas um elemento biológico deve funcionar adequadamente, mas um organismo também deve fabricá-lo, mantê-lo e operá-lo.

Por exemplo, o olho dos vertebrados deve estar em conformidade com muitos dos requisitos iguais ou comparáveis vistos em câmeras digitais. E sua construção requer um processo de fabricação altamente coordenado em embriologia dirigido por um sistema de controle genético meticulosamente projetado. Nem o design abrangente nem o processo de construção poderiam ter surgido de forma incremental (aqui, aqui).

Além disso, as diferenças fundamentais entre a engenharia humana e a biológica refletem a superioridade da última. Por exemplo, Frølich et al. (2017) detalhou a extraordinária engenhosidade associada aos materiais que os organismos fabricam. E ML Simpson et al. (2004) declarou:

Os processos genéticos e bioquímicos são sistemas altamente funcionais e densos.

As células desempenham funções altamente complexas reguladas por circuitos e redes genéticas muito semelhantes a sistemas de engenharia, apenas em densidades, com complexidade e capacidades muito maiores. A tecnologia baseada em silício não pode chegar perto dos tipos de integração vistos na escala bacteriana, por exemplo.

Os pesquisadores cada vez mais empregam ideias, ferramentas e linguagem de engenharia (também conhecida como design) para entender os sistemas vivos, e essa tendência “não mostra sinais de desaceleração”. Aqueles que argumentam que o design inteligente não resulta em pesquisas frutíferas, levando a uma compreensão mais profunda da vida, demonstram que sua própria compreensão da literatura biológica está desatualizada há vinte anos.

O genoma da girafa não é evolucionário

Evolution News | @DiscoveryCSC

7 de maio de 2021

Qual estudante de biologia não foi testado nas explicações de Lamarck vs. Darwin para a girafa? É uma das histórias obrigatórias sobre evolução nos livros didáticos. Lamarck pensava que os pescoços ficavam mais longos à medida que as girafas se esticavam para chegar ao topo das árvores e seus descendentes herdavam essas características adquiridas. Os alunos ouvem sobre problemas com essa visão (geralmente com histórias auxiliares sobre os experimentos de Weismann decepando as caudas de gerações de ratos). Então, o mecanismo de Darwin – a seleção natural – é apresentado como o vencedor.

Em geral, os parabéns por Darwin ser um dos pensadores mais originais da história da ciência.
(O que os alunos não sabem é que Darwin se tornou mais lamarckiano nas revisões posteriores da Origem devido às crescentes críticas à seleção natural.)

Mas e se ambas as visões estiverem equivocadas? E se a explicação real não for evolucionária? Lamarck e Darwin presumiram que a girafa evoluiu de uma pré-girafa com pescoço curto. Essa suposição é necessária? Só parece necessária se começarmos com a suposição de ancestralidade comum universal por processos naturais não guiados.

Alguns *outliers (*individuos isolados), como estruturalistas ou teístas evolucionistas, podem questionar essa afirmação, mas a maioria dos biólogos evolucionistas não tolera qualquer orientação ou direção para o processo evolutivo (ouça JP Moreland explicando isso em ID the Future [áudio em inglês]). A planta corporal da girafa, com todas as suas características únicas, nunca foi um objetivo no darwinismo ou no lamarckismo. As coisas simplesmente aconteceram dessa maneira.

O gene da girafa

Um novo genoma completo da girafa está começando a lançar luz sobre qual visão tem mais suporte empírico. Publicado por Chang Liu et al. em Science Advances (acesso aberto), dá aos biólogos uma nova perspectiva no discernimento de ligações entre genótipo e fenótipo para este animal icônico único.

O conjunto de adaptações associadas à extrema estatura da girafa há muito interessa a biólogos e fisiologistas. Ao gerar um genoma de girafa em nível de cromossomo de alta qualidade e uma comparação abrangente com outros genomas de ruminantes, identificamos um catálogo robusto de mutações específicas de girafa. Eles estão principalmente relacionados às funções cardiovasculares, crescimento ósseo, visão, audição e funções circadianas. [Ênfase adicionada.]

A maioria dos resumos do artigo, incluindo os da revista Science e The Scientist, não leva em conta o pescoço longo – a própria característica que mais interessou aos primeiros evolucionistas. Em vez disso, eles se concentram em um gene específico denominado FGFRL1. Em humanos e camundongos, esse gene está associado à resistência óssea e à pressão arterial.

A equipe decidiu verificar o que acontece quando a versão girafa do gene, que possui sete diferenças do gene de outros mamíferos, é inserida em embriões de camundongo. Os ratos não desenvolveram pescoços longos, mas desenvolveram ossos mais compactos e densos. Mais importante ainda, eles também sobreviveram a uma droga que aumenta a pressão arterial. A pressão sanguínea da girafa é o dobro da dos humanos.

Parece, portanto, que as girafas têm uma versão do FGFRL1 que as protege dos danos esperados aos tecidos e órgãos da pressão arterial alta o suficiente para bombear o sangue até suas cabeças de 5 metros de altura. Por que esse gene também está associado ao crescimento ósseo?

Essas descobertas fornecem insights sobre os modos básicos de evolução. Os efeitos duplos do gene FGFRL1 fortemente selecionado são compatíveis com o fenômeno de que um gene pode afetar vários aspectos diferentes do fenótipo, a chamada pleiotropia evolutiva. A pleiotropia é particularmente relevante para explicar mudanças fenotípicas incomumente grandes, porque tais mudanças freqüentemente requerem que um conjunto de características seja alterado dentro de um curto tempo evolutivo. Portanto, a pleiotropia poderia fornecer uma solução para o enigma de como a evolução poderia alcançar as muitas mudanças co-dependentes necessárias para formar um animal tão extremo quanto uma girafa.

Algumas outras coisas interessantes foram encontradas no genoma: genes relacionados a ritmos circadianos que podem explicar por que as girafas sobrevivem com pouco sono (já que se levantar do chão é um “procedimento demorado e estranho”), por que seus genes olfativos são reduzidos ( “provavelmente relacionado a uma presença radicalmente diluída de odores a 5m em comparação com o nível do solo”), e por que sua visão é tão nítida (considerada uma troca evolutiva por menos confiança no sentido do olfato).

Os traços mais óbvios da girafa – pescoço longo, pernas longas, padrões de pelos e tudo mais – não foram abordados no jornal. Os autores admitem que “são necessárias mais pesquisas sobre as consequências funcionais das variantes genéticas específicas das girafas”.

Pleiotropia da sorte

Se a pleiotropia é a explicação para a girafa, que mutação feliz no FGFRL1 deve ter ocorrido! Não apenas protegeu a girafa da pressão alta, como também ativou algum outro gene que criou ossos mais densos e de crescimento mais rápido de que a girafa precisa para atingir sua altura máxima sem quebrar o pescoço no processo. Os autores concluem:

No geral, esses resultados mostram que a pleiotropia é um mecanismo plausível para contribuir para o conjunto de co-adaptações necessárias na evolução da alta estatura da girafa.

Já que a pleiotropia parece uma boa explicação para isso, por que não invocá-la em todo o animal? Pense em como isso reduziria o número de mutações sortudas. A evolução poderia fazer mais em menos tempo ganhando a *bola vermelha (*uma referencia à loteria). Uma mutação pode criar os padrões de pelos, colocados no cérebro esponjoso que evita uma hemorragia quando a girafa se inclina para beber, reorganizar os vasos sanguíneos e os nervos e fazer uma dúzia de outras coisas que, de outra forma, exigiriam mutações aleatórias separadas.

Obviamente, isso fica bobo. Se a girafa evoluiu para seu status atual gradualmente, ela teria que ganhar várias bolas vermelhas para manter suas características em sincronia conforme elas mudam.

O mau hábito “evolucionário”

Ao longo desses artigos, é possível ver os escritores inserindo o adjetivo “evolucionário” diante de tudo.

“Um geneticista evolucionista na Universidade de Copenhagen” – por que não apenas um geneticista?
“As girafas são uma criança-propaganda para as esquisitices evolucionárias” – por que não apenas as esquisitices?
“Vários traços fenotípicos que compartilham restrições evolutivas” – por que não apenas restrições, como nas especificações de engenharia?
“Essa [redução na sensibilidade olfativa] pode ser uma consequência evolutiva da visão aprimorada” – por que não apenas uma consequência, como em uma compensação projetada para várias especificações concorrentes?
“Adaptações evolutivas” – por que não apenas adaptações, ou características únicas adequadas ao nicho ecológico da girafa?
“Pleiotropia evolutiva” – por que não apenas pleiotropia?
“Um conjunto de características são alteradas em um curto tempo evolutivo” – por que não um conjunto de características que funcionam juntas?

Os datilógrafos poderiam evitar a síndrome do túnel do carpo eliminando essa palavra desnecessária em artigos científicos e notícias. Parece que os biólogos “evolucionistas”, que deveriam se chamar apenas biólogos, querem empurrar uma narrativa de que tudo no mundo vivo deve homenagear Darwin. A repetição da palavra martela na cabeça das pessoas. Tudo na natureza, eles são ensinados com essa tática de propaganda, é parte de um quadro fantasmagórico fluido onde cada criatura veio de alguma outra criatura e está se tornando outra coisa.

Na verdade, o que importa é entender o design da girafa: como seus genes produzem as características e como as características a tornam bem-sucedida em seu ambiente.
Isso deve ser suficiente para o entendimento científico.

A narrativa “evolucionária” reflete uma predileção filosófica. Visto que a preferência de visão de mundo de uma pessoa não está relacionada ao conteúdo empírico da pesquisa científica, ela deve ser declarada antecipadamente para divulgação completa. Isso não tornaria os leitores mais astutos!

Vindicado, mas não citado: Paper na Nature Heredity apoia a hipótese de devolução de Michael Behe

Por Casey Luskin | Evolution News

16 de fevereiro de 2021

No ano passado, escrevi um artigo aqui no Evolution News intitulado “Harvard Molecular Geneticist Vindicates Michael Behe’s Main Argument in Darwin Devolves.”

Eu discuti um artigo de 2020 de Andrew Murray na revista Current Biology. Esse papel afirmava:

Na evolução experimental baseada em laboratório de novos fenótipos e na domesticação humana das plantações, a maioria das mutações que levam à adaptação são mutações de perda de função que prejudicam ou eliminam a função dos genes, em vez de mutações de ganho de função que aumentam ou alteram qualitativamente a função das proteínas.

O artigo de Murray justificou a tese de Behe, que também argumentou que “a mutação aleatória e a seleção natural são, de fato, ferozmente devolucionárias”. Isso porque “a mutação facilmente quebra ou degrada genes, o que, contra a intuição, às vezes pode ajudar um organismo a sobreviver, então os genes danificados são rapidamente disseminados pela seleção natural”. ( Darwin Devolves , p. 10) Ele continua:

A evolução darwiniana ocorre principalmente danificando ou quebrando genes, o que, contra a intuição, às vezes ajuda a sobrevivência. Em outras palavras, o mecanismo é poderosamente devolucionário. Promove a rápida perda de informações genéticas. [p. 37, ênfase no original.]

Vindicado novamente

Agora Behe foi justificado novamente por um artigo de 2021 na Nature Heredity, que concorda que as mutações de “perda de função” são prevalentes no processo evolutivo:

As opiniões sobre as mutações de perda de função – aquelas que abolem a atividade biomolecular de um gene – mudaram consideravelmente no último meio século. As primeiras teorias da evolução molecular que surgiram durante os anos 1960 e 1970 viram pouco potencial para que mutações de perda de função contribuíssem para a adaptação (Maynard Smith 1970). Exceto no caso de duplicatas de genes inativados, os alelos não funcionais eram frequentemente considerados letais, com a adaptação sendo geralmente considerada um processo explicado apenas pela fixação de alelos únicos mutacionalmente raros que melhoravam ou alteravam a função de um gene (Orr 2005). Apenas recentemente, por meio de descobertas possibilitadas pela disponibilidade de dados de sequência molecular, as visões alternativas de alelos de perda de função adaptativa foram formalizadas, principalmente com as idéias “menos é mais” propostas por Olson (1999). Os paradigmas clássicos da evolução molecular já haviam sido desafiados, por exemplo, pela evidência de que as variantes naturais de perda de função do CCR5 levavam à redução da suscetibilidade ao HIV em humanos (Libert et al. 1998). As descobertas durante as duas décadas subsequentes continuaram a apoiar a ideia de que a perda de função contribui para a adaptação (Murray 2020), com casos de perda de função adaptativa ou benéfica sendo descobertos em diversos organismos, genes, características e ambientes.

(MONROE ET AL., 2021,

“THE POPULOMICS OF ADAPTIVE LOSS OF FUNCTION“,

NATURE HEREDITY)

Você pode notar que a citação final na citação acima é para Murray (2020) – esse é o mesmo Andrew Murray mencionado acima, o geneticista de Harvard sobre o qual escrevi no ano passado que, de forma semelhante, propôs que as adaptações evolutivas frequentemente ocorrem quebrando a funcionalidade no nível molecular.

O artigo do professor Murray foi citado apropriadamente, mas infelizmente este artigo de 2021 evita claramente citar o artigo de Behe de 2010 na respeitada Quarterly Review of Biology, “Experimental evolution, loss-of-function mutations, and ‘the first rule of adaptive evolution’“.

Lá, Behe apresenta argumentos semelhantes. Nem cita o livro de Behe, Darwin Devolves, de 2019. Mas é o suficiente para aceitar a vindicação mesmo que não recebamos a citação.

Citando a literatura relevante (excluindo Behe), este artigo de 2021 continua:

Hoje, a evolução redutiva do genoma é vista como uma poderosa força de adaptação (Wolf e Koonin 2013) e a perda de genes é considerada uma fonte importante de variação genética adaptativa (Albalat e Cañestro 2016; Murray 2020). … Embora a existência de perda adaptativa de função não seja mais seriamente contestada, a suposta natureza mal-adaptativa da perda de função das primeiras teorias pode persistir na linguagem da genética populacional, como no uso contínuo de deletério como sinônimo de perda de função (Moyers et al. 2018). … A existência de uma categoria de alelos distinguidos por uma perda derivada da função bioquímica foi descrita por vários nomes: “amorfo” (Muller 1932), “perda de função” (Jones 1972), “não funcional” (Nei e Roychoudhury 1973), “knockout” (Kulkarni et al. 1999), “null” (Engel et al. 1973), “pseudogene” (Jacq et al. 1977), ou simplesmente “perda de gene” (Zimmer et al. 1980). A perda total de genes é o caso mais óbvio de perda de função. As comparações do conteúdo gênico entre espécies distantemente relacionadas revelaram evidências consideráveis de adaptação por meio da exclusão completa de genes ou mesmo conjuntos inteiros de genes funcionalmente relacionados (Wang et al. 2006; Blomme et al. 2006; Will et al. 2010; McLean et al. 2011; Griesmann et al. 2018; van Velzen et al. 2018; Sharma et al. 2018; Huelsmann et al. 2019; McGowen et al. 2020; Baggs et al. 2020). 2010; McLean et al. 2011; Griesmann et al. 2018; van Velzen et al. 2018; Sharma et al. 2018; Huelsmann et al. 2019; McGowen et al. 2020; Baggs et al. 2020). 2010; McLean et al. 2011; Griesmann et al. 2018; van Velzen et al. 2018; Sharma et al. 2018; Huelsmann et al. 2019; McGowen et al. 2020; Baggs et al. 2020).

Uma base teórica para Behe

O artigo prossegue explorando vários mecanismos mutacionais que levam à perda de função dos genes e à perda completa do gene, fornecendo uma base teórica para a tese de Behe:

Os primeiros princípios e a evidência empírica indicam que muitos tipos de mutações podem ter efeitos que são equivalentes à perda total de genes e, para os fins desta revisão, empregamos esta definição de perdas completas de genes sendo funcionalmente equivalente a outras mutações de perda de função, como como códons de parada prematuros. No entanto, existe a dificuldade prática de que esses diferentes tipos de mutações variam na facilidade com que podem ser detectados e corretamente anotados como alelos de perda de função (Fig. 3). As inserções e deleções que interrompem o quadro de leitura de uma região de codificação de proteína (mutações de deslocamento de quadro), por exemplo, podem ser prontamente classificadas como alelos de perda de função porque a sequência de aminoácidos a jusante será gravemente interrompida. No entanto, uma mutação de deslocamento de quadro na extremidade 3 ‘extrema de uma região de codificação afetando apenas alguns aminoácidos pode ser funcionalmente distinta de uma mutação de deslocamento de quadro na extremidade 5’ extrema, interrompendo toda a sequência de codificação. Uma heurística simples para lidar com essa ambigüidade é um limite, medido pela porção do gene afetada por mutações funcionalmente disruptivas, em que um alelo é classificado como perda de função. Esta abordagem pode ser usada para classificar códons de parada prematuros, frameshift, interrupções de site de emenda, perda de início e inserções e exclusões de infravermelho. Em humanos (MacArthur et al. 2012; Karczewski et al. 2020) e Arabidopsis thaliana (Monroe et al. 2018; Baggs et al. 2020), mutações de perda de função afetam apenas uma pequena fração (por exemplo, <10%) da sequência de codificação total em um gene foram ignoradas ao classificar as variantes de perda de função.

O artigo então explora métodos para detectar quando a perda de função foi selecionada por seleção natural:

Os alelos de perda de função costumavam ser considerados um modelo de variação genética deletéria. Hoje, surgiu uma apreciação mais matizada de seu papel potencial na adaptação. Este novo paradigma inspira investigações sobre questões mais profundas sobre as causas e consequências da adaptação por perda genética de função. Por exemplo: as espécies ou populações diferem em sua capacidade de adaptação por meio da perda de função e, em caso afirmativo, por quê? A alta taxa de mutação efetiva de alelos de perda de função leva a um viés nas probabilidades de diferentes resultados evolutivos? Qual é a contribuição da perda adaptativa de função para os fenômenos de pleiotropia antagônica e isolamento reprodutivo? Como a adaptação por perda de função afeta as trajetórias evolutivas de longo prazo das populações e a capacidade de evolução futura?

Uma questão importante

Concentre-se na última pergunta: O que a prevalência de mutações que prejudicam a função implica para o processo evolutivo? Esta questão é importante e para a qual Michael Behe, através das lentes do design inteligente, propôs uma resposta. A resposta é essencialmente que um mecanismo que prossegue primariamente quebrando características moleculares não pode explicar facilmente a origem de novas características biológicas funcionais no nível molecular. Aqui está o que Behe escreve em Darwin Devolves:

Desde o início da vida até o presente, a degradação benéfica tem sido um pano de fundo constante – não há como evitá-la. Desde o início, o mecanismo darwiniano foi auto-limitado, capaz de eliminar ou modificar sistemas moleculares pré-existentes e, no processo, dar origem a novas variedades de criaturas abaixo do nível de classificação biológica da família (descrito no Capítulo 6), mas incapaz de construir estruturas moleculares funcionalmente complexas. Para explicá-las, devemos procurar noutro lugar. (p. 251)

A literatura está analisando os mesmos dados que os proponentes do design inteligente estão analisando, fazendo observações e perguntas semelhantes. Embora os proponentes do DI nem sempre sejam reconhecidos na literatura por suas contribuições, uma análise cuidadosa mostra que o pensamento do DI é altamente relevante para responder às perguntas que todos estão fazendo.

Como a condensação de proteínas diminui a atividade do gene e garante a sobrevivência de células estressadas

Pelo Instituto Max Planck de Imunobiologia e Epigenética | Phys Org

Modelo para a regulação da condensação NELF sob estresse, como choque térmico. Crédito: MPI of Immunbiology and Epigenetic, P. Rawat

Toda a vida na Terra desenvolveu várias camadas e redes para garantir a sobrevivência em eventos catastróficos. Até as células têm seu plano de emergência: a resposta ao choque térmico. Disparado por múltiplos estímulos de estresse, como calor, toxinas ou radiação, este programa de segurança celular tenta prevenir danos permanentes ao organismo. A resposta se assemelha a uma estratégia geral de ‘bloqueio’ adotada, testemunhada durante a pandemia global do vírus corona. Durante um bloqueio, apenas as atividades essenciais são permitidas e os recursos são desviados para medidas que garantam a minimização do impacto de uma pandemia.

Em condições normais, a RNA polimerase II desce pelo DNA. Nos locais corretos, o DNA é transcrito em mRNA, que é então traduzido em proteínas. Em uma crise, entretanto, essa atividade de transcrição deve parar, na maior parte, para interromper ou minimizar a produção de proteínas não essenciais durante condições de estresse. “Este movimento libera as capacidades necessárias para aumentar a produção de RNA e proteínas chamadas chaperonas moleculares, que ajudam a lidar com a ameaça e os efeitos do estresse. A questão permanece: como colocar uma célula inteira sob bloqueio?“ diz Ritwick Sawarkar, líder do grupo no MPI de Imunobiologia e Epigenética e na Universidade de Cambridge.

Condensação NELF sob estresse – garante atenuação da transcrição do gene

Estudos anteriores do laboratório de Sawarkar deram os primeiros insights sobre o que acontece nas células, quando elas mudam do normal para o de emergência. O estresse causa o acúmulo do fator de alongamento negativo (NELF) no núcleo e interrompe a transcrição em um grande número de genes. Mas como exatamente o regulador transcricional NELF executa a chamada Atenuação Transcricional Induzida por Estresse (SITA) permaneceu desconhecido.

“No início deste projeto, tentamos visualizar a proteína NELF com imagens de células vivas para entender melhor seu papel e regulação. Surpreendentemente, descobrimos que NELF forma puncta ou gotículas sob estresse, enquanto a mesma proteína permanece difundida sob condições de estresse. Chamamos essas gotículas de condensados NELF“, diz Prashant Rawat, primeiro autor do estudo. Junto com o Laboratório de Patrick Cramer no MPI for Biophysical Chemistry, que poderia recapitular as mesmas gotículas de NELF in vitro com proteínas purificadas recombinantes, as equipes propõem que a condensação biomolecular induzida por estresse facilita um recrutamento aprimorado de NELF para as regiões promotoras dos genes. Aqui, as gotículas NELF presumivelmente bloqueiam a atividade da polimerase e conduzem a regulação negativa da expressão gênica.

Imagens de microscopia confocal de alta resolução da proteína NELF-A marcada com mCherry (vermelha) em células HeLa humanas. A proteína NELF-A de tipo selvagem forma condensados induzidos por estresse após choque térmico (esquerda), enquanto a proteína sem região IDR falha em formar esses condensados (direita). Barra de escala: 5μm. Crédito: © MPI de Immunbiology and Epigenetic, P. Rawat

Condensação NELF movida a tentáculos

As subunidades NELF contêm as chamadas regiões intrinsecamente desordenadas (IDRs). IDRs são as partes de proteínas sem estrutura fixa e atuam como tentáculos. Os cientistas do Max Planck conseguiram mostrar que as interações entre os tentáculos do NELF são essenciais para a condensação. “Muitas moléculas NELF individuais se unem e seus tentáculos se unem fortemente para formar a gota, como se segurassem as mãos uns dos outros. Mas o que mais nos intrigou foi que NELF sempre contém IDRs como parte de sua estrutura, mas só sofre condensação sob estresse“, diz Prashant Rawat.

Usando abordagens moleculares e bioquímicas do genoma e do proteoma, a equipe identificou modificações pós-tradução específicas (PTMs) que são essenciais para a condensação NELF. PTMs são alterações de proteínas após sua síntese e são frequentemente usados por células para responder a estímulos ambientais. Os resultados mostram que duas modificações diferentes tornam os condensados NELF possíveis. “Descobrimos que mudanças contingentes ao estresse na fosforilação de NELF e mais SUMOilação governam a condensação de NELF”, disse Ritwick Sawarkar.

Condensação NELF relevante para aptidão celular

As células que falham em formar as gotículas NELF devido ao IDR prejudicado ou deficiência de SUMOilação também falham em regular negativamente os genes e a transcrição sob estresse. “Se as células não ficarem bloqueadas pela condensação NELF e pela regulação negativa da transcrição, elas arriscam sua aptidão. Nossos dados mostram taxas de morte significativamente maiores de células sem condensação NELF adequada durante o estresse“, disse Prashant Rawat.

Para Ritwick Sawarkar, esses resultados também destacam os aspectos colaborativos da vida nos Institutos Max Planck. “Esta pesquisa só se tornou possível devido à estreita cooperação. O laboratório de Andrea Pichler no MPI-IE foi fundamental para entender o papel da máquina SUMO, enquanto outra colaboração com o laboratório de Patrick Cramer no MPI-BPC Göttingen poderia recapitular as mesmas gotículas NELF in vitro com purificado recombinante proteico“, diz Ritwick Sawarkar, principal autor do estudo.

Já se especula que a regulação negativa da transcrição induzida por estresse esteja associada a distúrbios neurológicos como Huntington. “Já geramos modelos de camundongos no instituto para estender nossas descobertas in vivo e a modelos de doenças relevantes“, disse Prashant Rawat. A possibilidade de explorar o papel dos condensados NELF em diferentes doenças parece ser um caminho estimulante para pesquisas futuras em laboratório.

[Ênfase adicionada]

Mais informações: Prashant Rawat et al. Stress-induced nuclear condensation of NELF drives transcriptional downregulation. Molecular Cell. February 05, 2021 DOI:doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.016

Diário informativo: Molecular Cell

Como o relógio circadiano regula os genes do fígado no tempo e no espaço

Pela Ecole Polytechnique Federale de Lausanne | MedicalXpress

Nada na biologia é estático. Os processos biológicos flutuam com o tempo e, se quisermos reunir uma imagem precisa das células, tecidos, órgãos etc., devemos levar em consideração seus padrões temporais. Na verdade, esse esforço deu origem a todo um campo de estudo conhecido como “cronobiologia“.

O fígado é um excelente exemplo. Tudo o que comemos ou bebemos é eventualmente processado lá para separar os nutrientes dos resíduos e regular o equilíbrio metabólico do corpo. Na verdade, o fígado como um todo é amplamente regulado pelo tempo, e esse padrão é orquestrado pelo chamado relógio circadiano, o metrônomo interno do nosso corpo, bem como por sinais bioquímicos e ritmos alimentares.

Mas o fígado está realmente dividido em pequenas unidades repetitivas chamadas lóbulos, nas quais zonas distintas desempenham funções diferentes. Essa intrincada organização espacial é conhecida como ‘zoneamento do fígado‘. Por exemplo, a quebra de açúcares durante a digestão ocorre preferencialmente em um lado do lóbulo, a chamada zona central, enquanto a produção de glicose enquanto descansamos de estoques como gordura, ocorre no outro lado do fígado, no lado do portal.

Até agora, o zoneamento do fígado foi estudado apenas estaticamente, observando o que cada zona faz independentemente do tempo e vice-versa. E dada a importância do fígado na fisiologia dos mamíferos, as duas abordagens de pesquisa devem unir esforços para entender como os programas temporais e espaciais do fígado interagem.

Em um estudo inédito, cientistas da EPFL e do Weizmann Institute of Science, liderados pelos professores Felix Naef da Escola de Ciências da Vida da EPFL e Shalev Itzkovitz do Weizmann, foram capazes de monitorar as mudanças espaciais da expressão gênica nos lóbulos do fígado em relação para o relógio circadiano. O estudo dessa ligação é o foco da pesquisa de Naef, que já havia descoberto conexões entre o relógio circadiano e as proteínas do fígado, nossos ciclos celulares e até mesmo a estrutura 3-D da cromatina, o DNA compactado no núcleo da célula.

Explorando a capacidade de analisar o tecido do fígado em cada célula individual, os pesquisadores estudaram aproximadamente 5.000 genes nas células do fígado em vários pontos de tempo ao longo do dia de 24 horas. Eles então classificaram estatisticamente os padrões de espaço-tempo que descobriram com um modelo que pode capturar variações espaciais e temporais nos níveis de RNA mensageiro (mRNA), um marcador de expressão gênica.

O estudo revelou que muitos dos genes do fígado parecem ser zoneados e rítmicos, o que significa que são regulados por sua localização no fígado e pela hora do dia. Esses genes duplamente regulados estão principalmente ligados a funções-chave do fígado, por exemplo, o metabolismo de lipídios, carboidratos e aminoácidos, mas também incluem alguns genes que nunca foram associados ao metabolismo, por exemplo, genes relacionados a proteínas chaperonas, que ajudam outras biomoléculas mudam sua estrutura 3-D ou mesmo se montam e desmontam.

“O trabalho revela uma riqueza da dinâmica da expressão gênica do espaço-tempo do fígado e mostra como a compartimentação da função hepática no espaço e no tempo é a marca registrada da atividade metabólica no fígado dos mamíferos“, disse Felix Naef.

O estudo foi publicado na Nature Metabolism.

[Ênfase adicionada]

Mais informações: Space-time logic of liver gene expression at sub-lobular scale, Nature Metabolism (2021). DOI: 10.1038/s42255-020-00323-1 , www.nature.com/articles/s42255-020-00323-1

Diário informativo: Nature Metabolism

	Estudo Sugere Que a… em A Origem dos Novos Genes
	jdorgival em Como Deus criou tudo antes do…
	jdorgival em TECNOLOGIA? EI, INSETOS INVENT…
	O Flagelo Bacteriano… em Como Os Engenheiros Ajudaram A…
	alvaro1904@hotmail.c… em Darwin: a vida de um ex-m…
	Carol em Variação no DNA ‘lixo…
	in áo thun em From Jerry Coyne, “Evolu…
	beginner life coachi… em From Jerry Coyne, “Evolu…
	Arkenaten em Como derrotar o ateu moderno c…
	Fábio Rodrigues da S… em Havia Morte Antes de Adão…
	italotoffolo em Design Inteligente, um argumen…
	Gisele Ladeira em Respostas as objeções comuns…

23.Novembro.2023

O sistema CRISPR – Cas9 (foto) é usado para encontrar e cortar sequências específicas de DNA. Credit: Carlos Clarivan/Science Photo Library

[Ênfase adicionada]

21.Novembro.2023

O verme Caenorhabditis elegans tem 302 neurônios (verdes) que os pesquisadores podem estudar usando ferramentas como marcadores fluorescentes.Crédito: Heiti Paves/Science Photo Library

Os pesquisadores usaram a optogenética para estimular cada um dos neurônios de C. elegans (mostrados aqui na mira) e depois observaram como o sinal elétrico se propaga para outras células nervosas (cintilação vermelha). Crédito: Francesco Randi, Universidade de Princeton

[Ênfase adicionada]

16.Novembro.2023

[Ênfase adicionada]

12.04.2023

08.Mar.23

Crédito: Universidade de Ciência e Tecnologia Rei Abdullah

▪️ Hype Autocatalítica

▪️ Onde está a Ribose?

▪️ Aumentando o Calor

▪️ Protocélulas Oleosas

5 de janeiro de 2023, 6h43

▪️ Evolução como padrão

▪️ Dúvidas Sobre Darwin

▪️ Círculo completo

Notas

Peixes celacantos e outros animais. Crédito: Woranop Sukparangsi

▪️ A Orquestra

▪️ As forças armadas

▪️ Vigilância e Inspeção

▪️ Primeira resposta

▪️ Operações de Combate

▪️ Médicos

▪️ Funcionários do Hospital

▪️ Equipe de limpeza

Nota deste blog:

As árvores evolutivas moleculares mostram que os musaranhos-elefante estão mais intimamente relacionados aos elefantes do que aos musaranhos. Crédito: Danny Ye

16 | Fev | 22

▪️O Sistema Rotativo

▪️A abordagem investigativa

▪️As conclusões

▪️Pesquisa futura

O estado da pesquisa

Antigamente

30 de agosto de 2021, 13h03

Evolução e máquinas de Rube Goldberg

Legenda: “Professor Butts and the Self-Operating Napkin” (1931), de Rube Goldberg, Domínio público, via Wikimedia Commons.

Biologia e Engenharia

Engenharia nos seres vivos

Como a biologia difere da engenharia

O gene da girafa

Pleiotropia da sorte

O mau hábito “evolucionário”

16 de fevereiro de 2021

Vindicado novamente

Uma base teórica para Behe

Uma questão importante

Modelo para a regulação da condensação NELF sob estresse, como choque térmico. Crédito: MPI of Immunbiology and Epigenetic, P. Rawat

Crédito CC0: domínio público