Por Technion – Instituto de Tecnologia de Israel | Medical Xpress
16 | Fev | 22
Uma montagem de três imagens de neurônios estriados únicos transfectados com uma versão associada à doença de huntingtina, a proteína que causa a doença de Huntington. Núcleos de neurônios não transfectados são vistos no fundo (azul). O neurônio no centro (amarelo) contém um acúmulo intracelular anormal de huntingtina chamado corpo de inclusão (laranja). Crédito: Wikipedia/ Creative Commons Attribution 3.0 Licença não portada.
Huntington, Alzheimer, ELA e várias outras doenças neurodegenerativas compartilham uma semelhança: todas são caracterizadas por proteínas (diferentes para cada doença) que se agregam em neurônios dentro do cérebro e do sistema nervoso. Agora, cientistas do Technion Israel Institute of Technology descobriram que as células têm os mecanismos para limpar esses agregados – eles simplesmente não conseguem ativá-los. Seu estudo foi publicado recentemente na Nature Communications.
As proteínas são os blocos de construção e as unidades de funcionamento do nosso corpo.
Sempre que o corpo precisa que algo seja feito, proteínas específicas são geradas para realizá-lo. Para fazer isso, o código para a proteína em particular é lido a partir do DNA, e a proteína é construída a partir de subunidades chamadas aminoácidos.
É então dobrado na forma 3D que precisa assumir. Outras proteínas, chamadas “chaperonas”, auxiliam nesse processo de dobramento.
Os agregados se formam quando certas proteínas se formam incorretamente. Em vez de executar a função que deveriam desempenhar, eles se unem, criando clusters consideráveis que não apenas são inúteis, mas também interrompem a funcionalidade normal das células.
A estudante Ph.D Kinneret Rozales e a estudante MD/Ph.D. Amal Younis, trabalhando como parte do grupo de pesquisa do professor Reut Shalgi, examinaram como as células respondem aos agregados que se acumulam dentro delas.
Como podemos saber como uma célula se sente? Não podemos perguntar se está feliz ou com dor.
Mas podemos examinar quais genes a célula expressa. Sabemos que a célula ativa certos genes quando sente estresse. Por outro lado, se tudo estiver bem, esses genes não seriam ativados.
Parte do que a célula faz em resposta ao estresse é ativar chaperonas específicas, na tentativa de corrigir ou remover proteínas mal dobradas.
Mas quais acompanhantes são ativados? E quais são necessários para resolver o problema? Um grande número de acompanhantes diferentes são codificados no DNA humano.
Rozales e Younis examinaram 66 deles em células com Huntington ou agregados de proteínas associados a ALS. Alguns acompanhantes, eles descobriram, só pioram as coisas.
Mas, surpreendentemente, eles também encontraram chaperonas que poderiam eliminar os agregados, curando a célula. As ferramentas para curar a doença já estão dentro de nós, codificadas pelo nosso próprio DNA.
Por que então, se existem os acompanhantes necessários, eles não curam as células dos pacientes antes que os neurônios se degenerem?
“Não é suficiente que as ferramentas existam na caixa de ferramentas da célula”, disse o Prof. Shalgi. “A célula precisa perceber que há um problema e então precisa saber qual, dentre as muitas ferramentas disponíveis, deve usar para resolver o problema.”
Infelizmente, o grupo descobriu, é aí que está o gargalo. Em células com agregados de proteína associados a Huntington, as células perceberam que havia um problema e ativaram algumas chaperonas de resposta ao estresse, mas não as corretas.
As células não sabiam o que estava causando o estresse ou o que deveriam fazer para corrigir a situação. Com agregados associados à ALS , as coisas foram ainda piores; as células não perceberam que precisavam ativar os acompanhantes e não mostraram sinais de estresse.
“A célula é um sistema complicado“, disse o Prof. Shalgi ao explicar as descobertas surpreendentes. “Pense no seu computador: quando algo está errado, às vezes você não percebe no início.
Ele apenas responde um pouco mais devagar do que costumava, talvez, ou lança uma mensagem de erro que você ignora e esquece. Quando você percebe algo errado – na forma de uma tela azul ou uma recusa em iniciar, você, ou um técnico em seu nome, tenta diagnosticar e resolver o problema.
Às vezes, a solução é encontrada imediatamente, mas outras vezes é algo que você nunca encontrou antes, e você não sabe qual driver precisa ser instalado ou peça de hardware que precisa ser substituída. É o mesmo com nossas células: elas nem sempre percebem que há um problema ou sabem como resolvê-lo, mesmo quando de fato têm as ferramentas para fazê-lo.
A boa notícia é que, como a capacidade existe, esperamos que futuros tratamentos possam ser desenvolvidos para ativá-la e empregar as próprias ferramentas do corpo para curar essas doenças neurodegenerativas debilitantes.”
[Ênfase adiciona]
Mais informações: Kinneret Rozales et al, Differential roles for DNAJ isoforms in HTT-polyQ and FUS aggregation modulation revealed by chaperone screens, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-27982-w
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