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PRIMEIROS PASSOS NA DANÇA DA REPLICAÇÃO DO DNA HUMANO CAPTURADOS EM RESOLUÇÃO ATÔMICA.


Por Phys.Org

[Texto adaptado – Esse artigo contem links em inglês – Imagem do Phys.Org]

 

 

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O complexo ORC dos humanos quando totalmente montado, fica em forma de anel, como mostrado nessas imagens em resolução atômica, fixado através de cristalografia de raios-x e miscrocopia crio-eletrônica. Imagem inferior: O DNA (cinza) se encaixa através do “anel” como um parafuso se encaixa confortavelmente através do centro de uma porca. Crédito: Joshua-Tor Lab, CSHL.


É uma coisa boa não termos que pensar em colocar todas as peças necessárias no lugar, quando uma de nossas trilhões de células precisa duplicar seu DNA e, em seguida, dividir para produzir células filhas idênticas.

Nós nunca seríamos capazes de acertar. O processo é tão complexo, exigindo a orquestração de mais de uma centena de proteínas altamente especializadas, cada uma das quais deve desempenhar o seu papel precisamente no momento certo e na adequada orientação espacial. Muitas vezes tem sido comparado a uma dança molecular requintadamente coreografada. Os erros menores, não corrigidos, podem ter consequências mortais. É essencial que o genoma replique uma vez e apenas uma vez durante cada ciclo de divisão celular.

Na revista eLife, uma equipe de biólogos co-liderada pelo professor e Investigador HHMI Leemor Joshua-Tor do Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) e o Presidente e também Professor da CSHL, Bruce Stillman publicou fotos em resolução atômica do complexo de proteínas multiparte que executa o primeiro passo na dança da replicação genômica. As imagens da versão humana deste complexo, chamado ORC – complexo de reconhecimento de origem – mostram-no em seu modo ativo.

Os complexos ORC se auto reúnem no núcleo celular e se ligam em locais específicos chamados locais de início ou origens ao longo da dupla hélice em cromossomos. Em células humanas, o ORC reúne literalmente milhares de locais de origem em todo o genoma, para formar uma configuração inicial chamada complexo de pré-replicação, ou pré-RC. Uma vez montados, estes pré-RCs são como nadadores olímpicos altamente preparados de pé no bloco de partida, esperando o sinal para iniciar a corrida.

Como nadadores rápidos, cada complexo precisa de combustível para recrutar seu “motor” que abre as duas vertentes da dupla hélice. No caso do ORC é a ATP, ou adenosina trifosfato. Na fase ativa da ORC, os pesquisadores mostraram que um subconjunto contendo subunidades de ORC 1,2,3,4 e 5 envolve múltiplas moléculas de ATP e forma um complexo em forma de anel parcial. A ATP também é usada para recrutar outro componente de proteína chamado CDC6, transformando o anel aberto em um anel fechado. Neste momento, o conjunto de várias partes está engatado e ligado à dupla hélice, que passa através do centro do anel como um parafuso através do centro de uma porca. O anel é designado para o DNA caber confortavelmente.

O ORC foi descoberto em 1991 no laboratório de Stillman. “Bruce fez sua descoberta inicial do ORC em levedura“, observa Joshua-Tor, “e sabemos por muitos anos que existem grandes semelhanças estruturais no complexo ORC em organismos vastamente diferentes, de levedura a moscas e a mamíferos. Nossas novas imagens ajudam a explicar o que parecia ser diferenças de forma entre ORC em moscas da fruta e em seres humanos.

Usando as ferramentas de biologia estrutural – cristalografia de raios-x e microscopia crio-eletrônica (cryo-EM- abreviação em inglês) – a equipe mostrou que as diferenças são análogas às diferenças entre uma pessoa representada em pé e uma foto em execução. A melhor estrutura de ORC da mosca foi capturada em uma fase inativa, enquanto a estrutura recentemente publicada capta o complexo em células humanas na configuração que ele assume ao executar sua função – a ligação ao DNA.

As primeiras imagens da ORC eram de baixa resolução e como “blobby” (tipo uma bolha), diz Joshua-Tor. As novas imagens tornam claro como ATP se liga em posições em uma parte principal da montagem ORC, consistindo de subunidades de proteínas chamadas ORC1, ORC4 e ORC5. Este é o “módulo de motor” do ORC e não pode ser estabilizado para imagens sem ATP “a bordo”. A outra grande montagem consiste em ORC2 e ORC3. O ORC atinge a sua configuração em forma de anel quando a proteína CDC6 é recrutada, deslizando entre as subunidades ORC1 e ORC2.

Imagens de alta resolução do ORC humano ativo, publicada pela equipe, ajudam a resolver três grandes mistérios. “Elas nos ajudam a entender como o DNA pode se ligar com o ORC, como o ATP combustível é usado e como mutações em proteínas no complexo ORC dão origem a doenças humanas“, diz Joshua-Tor.

Um distúrbio interessante conhecido por ser causado por mutações no complexo ORC é chamado de síndrome de Meier-Gorlin, que envolve nanismo grave (baixa estatura) e microcefalia (cérebro pequeno). A equipe produziu um ORC que tem várias de suas proteínas componentes contendo mutações encontradas em pacientes Meier-Gorlin. “Descobrimos que uma dessas mutações mata completamente a atividade ATP“, relata Joshua-Tor, prejudicando assim a ORC em seu papel de replicação do genoma. As crianças com esta mutação têm uma cópia boa e uma cópia defeituosa, rendendo essencialmente a metade do ORC necessário, tendo por resultado seu tamanho pequeno do corpo e do cérebro. Outra mutação tornou o módulo de motor ORC 1,4,5 hiperativo, mas quando adicionado ao ORC 2,3 fez o complexo completo menos ativo do que o normal. Esses detalhes estruturais ajudam a explicar por que ocorre a síndrome de Meier-Gorlin. O bom funcionamento da ORC é importante para evitar muitas outras doenças, incluindo o cancro.

Talvez as percepções mais amplas oferecidas pelas novas imagens humanas da ORC sejam evolutivas. Embora o ORC em leveduras primitivas e seres humanos complexos opere de forma diferente – a proteína de levedura é estável durante a divisão celular, enquanto em humanos é dinamicamente montado e desmontado – eles são “notavelmente semelhantes” em aspectos importantes, observam os pesquisadores. [Enfase desse blog]

Ambos são altamente similares a outra máquina ATP-driven que também carrega uma proteína em forma de anel no DNA, os carregadores de grampos de DNA polimerase, mostrando que estas máquinas moleculares que carregam proteínas em forma de anel no DNA foram reutilizadas para múltiplos estágios de replicação do DNA”, escreve a equipe. Ambos agem como interruptores moleculares que hidrolizam a energia do ATP para bloquear anéis de proteína no DNA de fita dupla.


Journal reference: eLife

Mais Informações: “Structure of the active form of human origin recognition complex and its ATPase motor module” is published in eLife. The authors are: Ante Tocilj, Kin Fan On, Zuanning Yuan, Jingchuan Sun, Elad Elkayam, Huilin Li, Bruce Stillman and Leemor Joshua-Tor. elifesciences.org/content/6/e20818


Considerações deste blog:

Como você pode perceber, o artigo possui vasta linguagem teleológica. Mas o paradigma vigente em biologia, parece exigir a crença a priori na evolução. E bastando você confirmar a evolução, então o artigo, automaticamente, supostamente não coloca em dúvida a evolução, e pode então, ser publicado. Porém se formos rigorosos, vemos que isso, a linguagem descaradamente teológica, é como uma heresia; uma heresia contra o materialismo filosófico, contra o naturalismo metafísico, contra o fisicalismo.     search and more info

 

 

 

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